Molti anni fa conobbi un’attivista con HIV, una donna minuta, forse un metro e cinquantacinque per una cinquantina di chili, che aveva deciso autonomamente di assumere metà della dose della propria terapia antiretrovirale. Il suo infettivologo era furibondo, e non senza ragione: modificare autonomamente il dosaggio può ridurre l’efficacia della terapia e, soprattutto con i farmaci disponibili allora, favorire il fallimento virologico e la selezione di resistenze. Ma lei non volle sentire ragioni.
La sua motivazione aveva una componente favolosamente femminista. Sosteneva, in sostanza, che quei farmaci fossero stati sviluppati studiando soprattutto uomini, generalmente più grandi e più pesanti di lei, e non accettava l’idea che la stessa quantità dovesse essere necessariamente appropriata anche per il suo corpo. La soluzione che aveva scelto era scientificamente indifendibile, ma la domanda che poneva non lo era affatto.
Una dose standard non viene semplicemente calcolata sul peso medio dei partecipanti a uno studio. Prima che un farmaco arrivi sul mercato vengono studiati assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione, insieme alla relazione tra concentrazione, efficacia e tossicità. Per molti antiretrovirali questi dati permettono di utilizzare la stessa dose in adulti con pesi corporei molto diversi. Questo, però, non significa che l’esposizione al farmaco sia identica in ogni persona. Peso e composizione corporea, funzione renale ed epatica, attività degli enzimi metabolici, età, ormoni e terapie concomitanti possono modificare la farmacocinetica. La domanda corretta, quindi, non è se una donna di cinquanta chili debba prendere metà della dose di un uomo di ottanta, ma se abbiamo studiato popolazioni abbastanza diverse da poter affermare che quella dose sia efficace e sicura per entrambe.
Per molto tempo, nella ricerca sull’HIV, la risposta è stata: non abbastanza.
Una revisione sistematica pubblicata nel 2016 esaminò 387 studi sui farmaci antiretrovirali e trovò che le donne rappresentavano, in mediana, appena il 19,2% dei partecipanti. Il problema non era soltanto numerico. Uno studio può avere migliaia di partecipanti ed essere perfettamente in grado di dimostrare l’efficacia complessiva di un trattamento, ma avere troppo poche donne per riconoscere con sufficiente potenza statistica eventuali differenze di efficacia, farmacocinetica o tossicità. In altre parole, non trovare una differenza non significa necessariamente aver dimostrato che quella differenza non esiste[1].
Me ne resi conto molto concretamente anni dopo, durante un advisory board di attivisti convocato da Gilead per discutere i risultati degli studi su una nuova combinazione antiretrovirale e renderli comprensibili alle persone con HIV. Guardando i dati mi colpì immediatamente la sproporzione tra uomini e donne arruolati. Feci presente che risultati ottenuti su una popolazione composta in larghissima maggioranza da uomini potevano certamente dimostrare che il farmaco funzionasse, ma offrivano inevitabilmente molte meno informazioni specifiche sulle donne. La risposta che ricevetti fu, più o meno: «Se le donne vogliono arruolarsi, c’è ancora tempo». La collaborazione da parte mia perse rapidamente interesse.
Il ricordo può essere impreciso nei dettagli, ma la sproporzione era reale. Nei due principali studi di fase 3 che portarono alla registrazione di quella combinazione, il 90% dei partecipanti in uno studio[2] e l’88% nell’altro erano uomini[3]. Successivamente venne realizzato uno studio di fase 3 specificamente nelle donne, che ne arruolò 470[4]. È un passaggio importante: non perché dimostri che il farmaco precedente fosse stato valutato male, ma perché mostra la differenza tra includere formalmente una popolazione e produrre evidenze sufficientemente solide proprio su quella popolazione.
Con la PrEP il problema diventa ancora più interessante, perché la protezione dipende anche dalla quantità di farmaco che raggiunge i compartimenti nei quali HIV può iniziare l’infezione. Anni fa, durante una conversazione informale, un ricercatore mi disse scherzando che tenofovir sembrava quasi inventato per i rapporti anali: raggiungeva concentrazioni molto elevate nel tessuto rettale, mentre «con la vagina le cose diventano più complicate, quindi servono più tempo e più soldi». Era una battuta fatta a cena, non una spiegazione scientifica, ma partiva da un fenomeno reale.
Uno studio farmacocinetico pubblicato nel 2011 somministrò una singola dose di TDF/FTC e misurò successivamente tenofovir, emtricitabina e i loro metaboliti attivi in diversi compartimenti. Nel tessuto rettale tenofovir e tenofovir-difosfato erano rilevabili fino a quattordici giorni e raggiungevano concentrazioni circa cento volte superiori a quelle osservate nei tessuti vaginali e cervicali. Per emtricitabina il comportamento era in parte opposto: le concentrazioni nei tessuti vaginali e cervicali erano superiori a quelle rettali, mentre il metabolita attivo persisteva per un periodo più breve. La stessa compressa, quindi, produceva profili farmacocinetici molto diversi a seconda del tessuto considerato[5].
Sarebbe però troppo semplice passare da questo dato alla conclusione che la PrEP orale “funzioni meglio negli uomini”. I tessuti non coincidono con il genere e, soprattutto, una concentrazione farmacologica misurata in una biopsia non si traduce automaticamente in una percentuale di protezione clinica. La storia degli studi sulla PrEP nelle donne lo dimostra bene.
FEM-PrEP e VOICE, due grandi studi condotti tra donne africane, non riuscirono inizialmente a dimostrare l’efficacia della PrEP orale. Per qualche tempo questi risultati alimentarono dubbi sulla possibilità che esistessero differenze biologiche importanti nella protezione delle donne. Le analisi farmacologiche raccontarono però una storia diversa: in FEM-PrEP concentrazioni compatibili con una buona aderenza furono osservate soltanto nel 28,5% degli intervalli analizzati e appena il 12% delle partecipanti mostrò una buona aderenza per tutta la durata dello studio[6]; in VOICE più della metà delle donne valutate non aveva farmaco rilevabile nei campioni di plasma esaminati[7].
Quando invece l’aderenza era elevata, i risultati cambiavano. Nel Partners PrEP Study, condotto in coppie sierodiscordanti in Kenya e Uganda, TDF e TDF/FTC mostrarono una protezione elevata anche nei sottogruppi di donne con maggiore incidenza di HIV, con stime di efficacia comprese tra il 64% e l’84%[8]. Analisi più recenti, combinando i dati di FEM-PrEP, VOICE e Partners PrEP, hanno cercato di quantificare direttamente il rapporto tra numero di dosi assunte e protezione nelle donne cisgender: la protezione stimata cresceva dal 59% con circa due compresse alla settimana all’84% con quattro e al 96% con sette[9]. Sono stime, non nuove istruzioni posologiche, ma mostrano quanto sia rischioso attribuire a una differenza biologica ciò che può dipendere anche dall’esposizione reale al farmaco.
Biologia e comportamento, del resto, non sono due mondi separati. La farmacocinetica ci dice quanto rapidamente e in quali concentrazioni un farmaco raggiunga determinati tessuti; gli studi clinici ci dicono se quelle concentrazioni, insieme all’effettiva assunzione del farmaco, si traducono in protezione. È dall’incontro tra questi livelli che possiamo capire quanto una strategia preventiva sia robusta quando qualche dose viene dimenticata e quanto invece richieda un’aderenza più regolare.
È anche per questo che, parlando di medicina di genere, conviene distinguere sesso, anatomia e identità di genere. Possono diventare rilevanti per ragioni differenti: nella farmacocinetica può contare il tessuto coinvolto nell’esposizione; nelle interazioni farmacologiche possono essere importanti le terapie ormonali; nell’accesso alla prevenzione, nell’aderenza, nello stigma e nel rapporto con i servizi sanitari entra invece in gioco anche il genere, con la sua dimensione sociale.
Le persone trans rendono particolarmente evidente quanto una ricerca costruita su categorie troppo semplici possa perdere informazioni. Per molti anni sono state poco rappresentate negli studi sull’HIV o, nel caso delle donne trans, aggregate agli uomini che fanno sesso con uomini. Una revisione pubblicata nel 2025 ha analizzato 41 importanti trial biomedicali sull’HIV condotti tra il 1991 e il 2023: su 178.893 partecipanti, soltanto 2.532, l’1,4%, erano riportati come persone transgender o gender-diverse[10].
Non è soltanto un problema di rappresentanza. Una donna trans che utilizza una terapia estrogenica ha una domanda farmacologica molto concreta: la PrEP modifica l’esposizione agli ormoni? E gli ormoni modificano quella al farmaco preventivo? Per rispondere non basta inserire qualche persona trans in un campione di migliaia di partecipanti; occorrono numeri sufficienti e analisi progettate per rispondere proprio a quella domanda.
HPTN 083, che confrontò cabotegravir a lunga durata con TDF/FTC orale, fece una scelta significativa: stabilì prima dell’arruolamento che almeno il 10% della popolazione dello studio dovesse essere costituito da donne trans. Ne furono arruolate 570 su 4.566 partecipanti, il 12,5%. Una successiva analisi specificamente dedicata a loro valutò efficacia, sicurezza, farmacocinetica e uso di terapie ormonali di affermazione di genere. Non emersero differenze clinicamente rilevanti nelle concentrazioni di cabotegravir associate al loro utilizzo, pur restando aperte domande che richiedono ulteriori studi. La differenza rispetto al semplice «possono partecipare anche loro» è sostanziale: la popolazione che si voleva studiare era stata prevista nel disegno del trial[11].
Quasi contemporaneamente HPTN 084 affrontò l’altro grande vuoto lasciato dalla storia della PrEP sviluppando un trial di fase 3 specificamente nelle donne cisgender dell’Africa subsahariana. Furono arruolate 3.224 partecipanti e cabotegravir a lunga durata risultò superiore a TDF/FTC orale nella prevenzione dell’acquisizione di HIV[12]. Anche qui il dato importante, per il nostro ragionamento, non è soltanto quale farmaco abbia ottenuto il risultato migliore: è che l’efficacia nelle donne non veniva più dedotta da un sottogruppo minoritario di un altro studio, ma misurata direttamente in una popolazione costruita per rispondere a quella domanda.
Esiste però un secondo limite alla possibilità di trasferire automaticamente i risultati di una sperimentazione alla vita reale. Anche quando sesso e genere sono ben rappresentati, chi entra in un trial non coincide necessariamente con chi utilizzerà poi il farmaco. Gli studi randomizzati privilegiano la validità interna: cercano cioè di isolare nel modo più affidabile possibile l’effetto dell’intervento. Per farlo utilizzano criteri di inclusione ed esclusione che possono lasciare fuori persone con comorbidità, terapie concomitanti, età avanzata o determinate alterazioni della funzione renale ed epatica. È metodologicamente necessario in molti casi, ma pone un problema di validità esterna: quanto possiamo generalizzare il risultato alle persone che incontreremo nella pratica clinica? È un problema ben documentato nella ricerca medica; revisioni degli studi randomizzati mostrano che comorbidità e terapie concomitanti sono tra le ragioni più frequenti di esclusione[13].
Al PrEP Point questo passaggio dalla popolazione sperimentale alla popolazione reale è molto concreto. Ho incontrato persone HIV-negative con diabete, problemi renali, precedenti oncologici, malattie autoimmuni e terapie complesse. Persone che avevano già abbastanza problemi di salute e non volevano aggiungere anche HIV alla propria vita. Alcune sarebbero state escluse da determinati studi registrativi, altre vi sarebbero state rappresentate troppo poco per ottenere indicazioni specifiche sulla propria condizione. Ma quando il farmaco è disponibile arrivano comunque al servizio e pongono una domanda molto semplice: posso usarlo anch’io?
È qui che i dati di vita reale diventano complementari alla sperimentazione randomizzata. Un esempio recente viene proprio dalla funzione renale nella PrEP con TDF/FTC. Un servizio britannico ha riesaminato l’esperienza di 35.724 utilizzatori di PrEP e identificato 361 persone che almeno una volta avevano presentato un filtrato glomerulare stimato inferiore a 60 ml/min/1,73 m², una popolazione che gli studi sulla PrEP con TDF/FTC normalmente selezionano a monte. Nella maggior parte dei casi furono sufficienti interventi conservativi e ulteriori controlli, mentre nel 16% fu necessario utilizzare una formulazione di PrEP diversa. Sono informazioni che un trial registrativo non è progettato per produrre ma che diventano essenziali quando un farmaco viene utilizzato da decine di migliaia di persone[14].
Negli ultimi anni la ricerca sulla prevenzione HIV ha cominciato a mostrare con maggiore sistematicità che popolazioni diverse possono essere studiate direttamente invece di essere considerate sottogruppi da analizzare a posteriori. PURPOSE 1, il trial di fase 3 sul lenacapavir semestrale, arruolò 5.338 adolescenti e giovani donne cisgender in Sudafrica e Uganda; tra le 2.134 assegnate a lenacapavir non si verificò alcuna acquisizione di HIV[15]. PURPOSE 2 studiò poi 3.265 uomini cisgender e persone gender-diverse, comprese donne trans, uomini trans e persone non binarie, osservando due acquisizioni di HIV nel gruppo lenacapavir contro nove nel gruppo TDF/FTC[16]. Non si trattava più di supporre che il risultato ottenuto in una popolazione dovesse necessariamente valere per tutte le altre, ma di costruire programmi di ricerca capaci di produrre evidenze in popolazioni differenti.
Nessun trial potrà naturalmente rappresentare tutte le varianti del corpo umano né riprodurre fino in fondo la complessità della pratica clinica. La ricerca procede inevitabilmente per modelli, campioni e generalizzazioni. Il problema nasce quando dimentichiamo i limiti entro i quali quelle generalizzazioni sono state costruite.
È probabilmente questo il contributo più interessante della medicina di genere alla ricerca sull’HIV. Non l’idea che debbano esistere una farmacologia per gli uomini, una per le donne e una per le persone trans, ma la richiesta di verificare quando sesso, anatomia, ormoni, genere o altre caratteristiche modificano realmente l’effetto che stiamo studiando e, soprattutto, di avere popolazioni sufficientemente rappresentate per poterlo scoprire.
Lo stesso principio vale oltre il genere. Una persona con insufficienza renale, diabete, una patologia oncologica o numerose terapie concomitanti può essere molto diversa dal partecipante ideale di uno studio registrativo, senza per questo avere meno bisogno di prevenzione.
Perciò, davanti a un nuovo farmaco, sapere che “funziona” è soltanto la prima risposta. La domanda scientifica successiva è inevitabile: su chi è stato dimostrato?
È da quella domanda che possiamo cominciare a capire anche ciò che ancora non sappiamo.
Questo articolo fa parte di una serie dedicata alla storia scientifica della prevenzione dell’HIV.
- Prima dei farmaci: prevenire un virus che conoscevamo appena
- I farmaci diventano strumenti di prevenzione
- 1996: la terapia cambia anche la prevenzione
- 2000: la prevenzione farmacologica diventa realtà
- La PrEP arriva in Europa. L’Italia aspetta
- Positive prevention: chi deve prevenire che cosa?
- Genere, corpi, ricerca: chi entra negli studi?
- Dalla pillola alla prevenzione a lunga durata
- Prevenzione combinata: gli strumenti ci sono, le barriere restano
- Vaccini contro HIV perché li stiamo ancora aspettando
- Dove può arrivare la prevenzione?
[1] Curno MJ, Rossi S, Hodges-Mameletzis I, Johnston R, Price MA, Heidari S. A systematic review of the inclusion (or exclusion) of women in HIV research: from clinical studies of antiretrovirals and vaccines to cure strategies. J Acquir Immune Defic Syndr. 2016;71(2):181–188. doi:10.1097/QAI.0000000000000842
[2] Gallant J, Lazzarin A, Mills A, et al. Bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir, abacavir, and lamivudine for initial treatment of HIV-1 infection (GS-US-380-1489): a double-blind, multicentre, phase 3, randomised controlled non-inferiority trial. Lancet. 2017;390(10107):2063–2072. doi:10.1016/S0140-6736(17)32299-7
[3] Sax PE, Pozniak A, Montes ML, et al. Coformulated bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir with emtricitabine and tenofovir alafenamide, for initial treatment of HIV-1 infection (GS-US-380-1490): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2017;390(10107):2073–2082. doi:10.1016/S0140-6736(17)32340-1.
[4] Kityo C, Hagins D, Koenig E, et al. Switching to fixed-dose bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide in virologically suppressed HIV-1 infected women: a randomized, open-label, multicenter, active-controlled, phase 3, noninferiority trial. J Acquir Immune Defic Syndr. 2019;82(3):321–328. doi:10.1097/QAI.0000000000002137.
[5] Patterson KB, Prince HA, Kraft E, et al. Penetration of tenofovir and emtricitabine in mucosal tissues: implications for prevention of HIV-1 transmission. Sci Transl Med. 2011;3(112):112re4. doi:10.1126/scitranslmed.3003174.
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[9] Moore JR, Donnell D, Boily MC, et al. Efficacy estimates of oral pre-exposure prophylaxis for HIV prevention in cisgender women with partial adherence. Nat Med. 2023;29:2748–2752. doi:10.1038/s41591-023-02564-5.
[10] Minalga B, Feuer C. Addressing transgender erasure in HIV clinical trials: the scorecard for transgender and gender-diverse inclusion. Am J Public Health. 2025;115(10):1621–1630. doi:10.2105/AJPH.2025.308134
[11] Marzinke MA, Hanscom B, Wang Z, et al. Efficacy, safety, tolerability, and pharmacokinetics of long-acting injectable cabotegravir for HIV pre-exposure prophylaxis in transgender women: a secondary analysis of the HPTN 083 trial. Lancet HIV. 2023;10(11):e703–e712. doi:10.1016/S2352-3018(23)00200-X.
[12] Delany-Moretlwe S, Hughes JP, Bock P, et al. Cabotegravir for the prevention of HIV-1 in women: results from HPTN 084, a phase 3, randomised clinical trial. Lancet. 2022;399(10337):1779–1789. doi:10.1016/S0140-6736(22)00538-4.
[13] Buffel du Vaure C, Dechartres A, Battin C, Ravaud P, Boutron I. Exclusion of patients with concomitant chronic conditions in ongoing randomised controlled trials targeting 10 common chronic conditions and registered at ClinicalTrials.gov: a systematic review of registration details. BMJ Open. 2016;6:e012265. doi:10.1136/bmjopen-2016-012265.
[14] Tittle V, Girometti N, Goodfellow JJ, et al. Real-world experience of renal outcomes and management of PrEP users with estimated glomerular filtration rates less than 60 mL/min/1.73 m². Sex Transm Infect. 2025;101(6):406–409. doi:10.1136/sextrans-2024-056411.
[15] Bekker LG, Das M, Abdool Karim Q, et al. Twice-yearly lenacapavir or daily F/TAF for HIV prevention in cisgender women. N Engl J Med. 2024;391:1179–1192. doi:10.1056/NEJMoa2407001.
[16] Kelley CF, Acevedo-Quiñones M, Agwu AL, et al. Twice-yearly lenacapavir for HIV prevention in men and gender-diverse persons. N Engl J Med. 2025;392(13):1261–1276. doi:10.1056/NEJMoa2411858.