Prima della PrEP e prima ancora della terapia di combinazione, gli antiretrovirali avevano già cominciato a cambiare la prevenzione dell’HIV: prima dopo un’esposizione, poi durante la gravidanza e infine persino prima che l’esposizione avvenisse.
Nel capitolo precedente, prevenire HIV significava soprattutto comprendere come il virus si trasmetteva e ridurre le possibilità di esposizione: preservativi, sangue più sicuro, strumenti sterili per l’iniezione, test. Erano interventi capaci di interrompere una catena di trasmissione, ma nessuno agiva direttamente sul virus nel momento in cui cercava di stabilire una nuova infezione.
La comparsa degli antiretrovirali cambiò progressivamente anche questo. Non perché il primo farmaco contro HIV fosse già una buona terapia preventiva, né perché qualcuno avesse fin dall’inizio progettato ciò che oggi chiamiamo PEP o PrEP. Accadde piuttosto che, imparando a bloccare la replicazione del virus, diventò inevitabile porsi una nuova domanda: se un farmaco può ostacolare HIV in una persona già infetta, può farlo anche abbastanza presto da impedire che l’infezione si stabilisca? La storia della prevenzione farmacologica comincia da questa domanda.
Un farmaco contro HIV
Nel 1985 Hiroaki Mitsuya e colleghi dimostrarono che la 3’-azido-3’-deossitimidina, presto conosciuta come AZT o zidovudina, poteva inibire in vitro la replicazione di quello che allora veniva ancora chiamato HTLV-III/LAV. Il farmaco interferiva con la trascrittasi inversa, l’enzima utilizzato dal retrovirus per convertire il proprio RNA in DNA e proseguire il ciclo replicativo[1]. Nel marzo 1987 la FDA approvò la zidovudina, il primo antiretrovirale autorizzato contro HIV[2].
L’AZT non risolse l’infezione da HIV. Usato da solo aveva un’efficacia limitata nel tempo, poteva provocare una tossicità importante e il virus poteva sviluppare resistenza. La trasformazione di HIV in un’infezione controllabile sarebbe arrivata soltanto con la terapia di combinazione. Ma l’esistenza stessa di un farmaco capace di interferire con la replicazione virale apriva una possibilità completamente nuova.
Quasi contemporaneamente agli studi clinici sull’AZT come terapia, gli esperimenti sugli animali cominciarono infatti a mostrare qualcosa di diverso. Nel 1986 Ruth Ruprecht e colleghi somministrarono AZT a topi inoculati con un retrovirus murino. Quando il trattamento iniziava precocemente, il farmaco poteva impedire l’infezione delle cellule della milza e sopprimere la viremia; gli autori ipotizzavano esplicitamente che un intervento farmacologico precoce potesse avere un ruolo anche nella prevenzione delle malattie da retrovirus nell’uomo. Non era ancora HIV, e non era ancora una PEP, ma il principio biologico cominciava a essere visibile: tra esposizione e infezione stabilita esiste un processo sul quale un farmaco può intervenire[3].
La PEP cominciò prima che sapessimo se funzionava
Il problema divenne molto concreto negli ospedali. Medici, infermieri, tecnici e altri operatori potevano pungersi accidentalmente con aghi utilizzati su persone con HIV o essere esposti a sangue potenzialmente infetto. Una volta disponibile un farmaco antiretrovirale, la domanda era quasi inevitabile: perché non somministrarlo subito dopo l’incidente?
Alla fine degli anni Ottanta alcuni medici e alcune strutture statunitensi avevano già cominciato a offrire zidovudina dopo esposizioni professionali. Ma si trattava di una pratica fondata soprattutto su un razionale biologico e su dati sperimentali, non sulla dimostrazione che funzionasse nell’uomo.
Nel gennaio 1990 il Public Health Service statunitense dedicò un documento specifico alla questione. Riconosceva che l’AZT veniva già utilizzato come profilassi post-esposizione e osservava che, qualora si decidesse di somministrarlo, il trattamento avrebbe dovuto cominciare rapidamente. Ma la conclusione era prudente: le conoscenze disponibili non consentivano ancora di raccomandare né a favore né contro l’uso della zidovudina dopo un’esposizione professionale[4].
È una situazione interessante anche dal punto di vista della costruzione dell’evidenza scientifica. Per sapere con certezza se la PEP funzionasse sarebbe stato ideale assegnare casualmente persone esposte a zidovudina o placebo. Un tentativo di questo tipo venne effettivamente avviato, ma fallì sul piano pratico: il rischio medio di acquisire HIV dopo una puntura percutanea con sangue contenente HIV era relativamente basso e sarebbero state necessarie migliaia di esposizioni per ottenere una risposta statisticamente solida. Dopo un anno erano state arruolate soltanto 84 persone e lo studio non poté fornire la prova cercata[5].
La PEP avrebbe quindi dovuto costruire la propria evidenza attraverso una combinazione di modelli animali, osservazioni cliniche, studi epidemiologici e plausibilità biologica.
L’Italia entrò molto presto nella storia della PEP
In questa vicenda l’Italia compare sorprendentemente presto. Nel maggio 1990 Vittorio Puro e Giuseppe Ippolito pubblicarono su The Lancet una lettera dedicata proprio all’impiego della zidovudina nella profilassi post-esposizione degli operatori sanitari[6].
Due anni dopo l’Italian Study Group on Occupational Risk of HIV Infection pubblicò su AIDS i dati raccolti su 224 persone che avevano assunto zidovudina dopo un’esposizione accidentale a HIV. Quasi tutte ricevevano dosaggi compresi tra 1.000 e 1.250 mg al giorno, molto superiori a quelli che oggi associamo alla profilassi antiretrovirale. Più della metà riferì sintomi sistemici e 29 persone interruppero il trattamento per gli effetti indesiderati. Durante un follow-up medio di otto mesi non furono osservate sieroconversioni[7].
Quest’ultimo dato non dimostrava che l’AZT avesse impedito 224 infezioni: la grande maggioranza delle esposizioni non avrebbe determinato comunque una trasmissione e mancava un gruppo di controllo che consentisse di misurare l’efficacia. Lo studio mostrava però qualcosa di storicamente importante: all’inizio degli anni Novanta la profilassi antiretrovirale dopo un’esposizione era già diventata parte della gestione clinica del rischio professionale anche in Italia.
La PEP, insomma, non nacque dopo che un grande trial ne aveva certificato l’efficacia. La pratica arrivò prima; l’evidenza cercò di raggiungerla.
Tuttavia, la disponibilità della PEP non coincideva necessariamente con la possibilità di accedervi. In Italia, dove la ricerca sulla profilassi occupazionale era cominciata molto presto, anche la possibilità di utilizzare gli antiretrovirali dopo esposizioni non occupazionali entrò nella discussione già alla fine degli anni Novanta.
Ma conoscere l’esistenza di un trattamento e sapere come ottenerlo erano due questioni diverse. Anche negli anni successivi furono le associazioni a svolgere un’importante attività di informazione, rivolgendosi direttamente alle persone che potevano aver avuto un’esposizione sessuale a HIV[8]. Una storia che solleva una domanda difficile da eludere: quante opportunità di prevenzione sono rimaste inutilizzate semplicemente perché le persone non sapevano di averle?
1994: un farmaco impedisce davvero una nuova infezione
La dimostrazione più netta che un antiretrovirale potesse prevenire la trasmissione di HIV arrivò però da un contesto diverso.
All’inizio degli anni Novanta la trasmissione materno-infantile rappresentava una delle principali modalità con cui i bambini acquisivano HIV. Il Pediatric AIDS Clinical Trials Group avviò quindi il protocollo ACTG 076, uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo che valutava la zidovudina nelle donne con HIV in gravidanza.
Il regime era complesso e prevedeva tre interventi: zidovudina orale alla madre a partire tra la 14ª e la 34ª settimana di gravidanza, zidovudina per via endovenosa durante il parto e zidovudina al neonato per le prime sei settimane di vita.
I risultati furono tanto netti che lo studio venne interrotto anticipatamente. Nella pubblicazione del 1994, la probabilità stimata di infezione del bambino a 18 mesi risultava del 25,5% nel gruppo placebo e dell’8,3% nel gruppo che aveva ricevuto zidovudina: una riduzione relativa del rischio del 67,5%[9].
Non era semplicemente un miglioramento della terapia della madre. Per la prima volta un trial randomizzato aveva dimostrato che un antiretrovirale poteva modificare radicalmente la probabilità che una nuova infezione da HIV avvenisse.
Ed è importante non leggere quel risultato con le categorie che possediamo oggi. ACTG 076 non era ancora la dimostrazione della Treatment as Prevention. Il protocollo interveniva sulla madre durante la gravidanza e il parto, ma anche direttamente sul neonato dopo la nascita. Non permetteva quindi di stabilire quanto della protezione dipendesse dalla riduzione della quantità di virus nella madre e quanto da un effetto profilattico del farmaco nel bambino esposto.
Analisi successive avrebbero mostrato che la riduzione della carica virale materna spiegava soltanto una parte dell’effetto osservato, rafforzando l’ipotesi che la zidovudina agisse anche direttamente durante le fasi in cui l’infezione poteva ancora essere impedita[10].
La distinzione che oggi facciamo con facilità tra trattare la persona con HIV per ridurne la capacità di trasmettere il virus e somministrare un farmaco alla persona esposta per proteggerla, all’epoca era ancora tutta da costruire. ACTG 076 conteneva, in qualche modo, entrambe le idee.
La PrEP prima della PrEP
Nello stesso periodo, mentre ACTG 076 stava dimostrando nell’uomo che un antiretrovirale poteva prevenire la trasmissione, un’altra linea di ricerca compiva un passo ancora più radicale: somministrare il farmaco prima che l’esposizione avvenisse.
Nel febbraio 1994 Che-Chung Tsai e colleghi pubblicarono sul Journal of Infectious Diseases uno studio il cui titolo utilizzava già senza ambiguità l’espressione preexposure prophylaxis. Il farmaco era PMEA, noto anche come adefovir, un analogo nucleotidico, e l’esperimento riguardava macachi esposti al virus dell’immunodeficienza simiana, SIV.
Gli animali cominciavano a ricevere PMEA 48 ore prima dell’inoculazione del virus e proseguivano il trattamento per 28 giorni. Con la dose più elevata risultò protetto dall’infezione acuta l’83% dei macachi; con quella inferiore il 50%. Gli autori concludevano che la profilassi prima dell’esposizione poteva prevenire l’infezione da SIV e suggerivano che il principio potesse avere un futuro impiego chemioprofilattico nell’uomo[11].
È un dettaglio cronologico importante. Nel 1994 la PrEP non esisteva ancora come intervento disponibile per le persone, ma la pre-exposure prophylaxis esisteva già come concetto sperimentale esplicitamente formulato. E questo avveniva prima della rivoluzione terapeutica del 1996 e prima che gli inibitori della proteasi trasformassero la prognosi delle persone con HIV.
La storia della PrEP, quindi, non nasce come conseguenza tardiva della terapia antiretrovirale moderna. Le sue radici sono contemporanee ai primi tentativi di capire come utilizzare farmaci ancora imperfetti per fermare HIV nel momento stesso in cui l’infezione comincia.
1995: prima o dopo l’esposizione, lo stesso principio
L’anno successivo lo stesso gruppo fece un passo ulteriore utilizzando un altro analogo nucleotidico: (R)-PMPA, cioè tenofovir. Il TDF, tenofovir disoproxil fumarato che molti anni dopo sarebbe diventato uno dei farmaci fondamentali della PrEP orale, è un profarmaco sviluppato successivamente per migliorarne l’assorbimento per via orale.
Nell’esperimento pubblicato su Science nel novembre 1995, i macachi ricevevano PMPA una volta al giorno iniziando in momenti diversi rispetto all’inoculazione di SIV: 48 ore prima, quattro ore dopo oppure 24 ore dopo. Il trattamento proseguiva per quattro settimane. Tutti i macachi trattati rimasero non infetti durante il follow-up, mentre gli animali di controllo acquisirono SIV[12].
Naturalmente erano esperimenti su animali, con modalità di esposizione, dosaggi e somministrazione che non possono essere trasferiti direttamente alla pratica clinica umana. Ma concettualmente il risultato era straordinario: lo stesso farmaco poteva impedire che un retrovirus stabilisse l’infezione sia se somministrato prima dell’esposizione sia se iniziato poco dopo.
PrEP e PEP, che oggi consideriamo due strumenti distinti, apparivano così come due applicazioni dello stesso principio biologico: creare una concentrazione farmacologica capace di bloccare le prime fasi della replicazione prima che il virus riesca a costruire un’infezione persistente.
Quando arriva l’evidenza epidemiologica sulla PEP
Sempre nel 1995 arrivò anche l’evidenza epidemiologica che fino ad allora era mancata alla profilassi post-esposizione.
CDC e autorità sanitarie francesi e britanniche confrontarono operatori sanitari che avevano acquisito HIV dopo una puntura accidentale con operatori che avevano avuto esposizioni analoghe senza sieroconvertire. Lo studio permise innanzitutto di identificare alcuni fattori che aumentavano il rischio: lesioni profonde, dispositivi visibilmente contaminati da sangue, aghi precedentemente inseriti direttamente in una vena o un’arteria e malattia terminale nella persona fonte. Ma emerse anche un altro dato: dopo aver tenuto conto di questi fattori, l’assunzione di zidovudina dopo l’esposizione risultava associata a una riduzione del rischio di sieroconversione di circa il 79%[13].
Non era un trial randomizzato e gli stessi ricercatori ne riconoscevano i limiti. Ma ormai il quadro era diventato coerente: modelli animali, ACTG 076, esperienza clinica e studio caso-controllo indicavano tutti nella stessa direzione. Se l’antiretrovirale arrivava abbastanza presto, una parte delle esposizioni poteva non trasformarsi in infezione.
Nel giugno 1996 il Public Health Service statunitense trasformò quell’evidenza in vere raccomandazioni per le esposizioni professionali: la PEP con zidovudina doveva essere raccomandata agli operatori dopo le esposizioni a rischio più elevato e offerta anche per quelle a rischio più basso, ma non trascurabile. Per le situazioni considerate a maggiore rischio si proponeva già una combinazione di farmaci, aggiungendo lamivudina e, in alcuni casi, un inibitore della proteasi[14].
Prima della rivoluzione terapeutica, la prevenzione farmacologica esisteva già
Alla vigilia del 1996 la terapia dell’HIV era ancora lontana da ciò che conosciamo oggi. La monoterapia con AZT non controllava stabilmente il virus, le resistenze erano un problema crescente e la prognosi delle persone con AIDS rimaneva drammatica.
Eppure, sul terreno della prevenzione, era già accaduto qualcosa di enorme.
Un farmaco nato per trattare l’HIV era così diventato anche uno strumento per tentare di impedire che l’infezione si stabilisse dopo un’esposizione. Nel frattempo, un grande trial aveva dimostrato che gli antiretrovirali potevano ridurre di circa due terzi la trasmissione materno-infantile, mentre gli studi sui macachi avevano aperto una possibilità ulteriore: intervenire farmacologicamente ancora prima dell’esposizione. E proprio il composto destinato a diventare tenofovir aveva mostrato sperimentalmente che lo stesso principio poteva funzionare sia prima sia dopo il contatto con il virus.
La prevenzione non significava più soltanto impedire che HIV raggiungesse l’organismo. Ora diventava possibile tentare di fermare il virus dopo che l’esposizione era già avvenuta, o preparare l’organismo a bloccarlo prima che avvenisse.
Mancava però ancora un pezzo fondamentale. Gli antiretrovirali avevano dimostrato di poter proteggere chi era esposto; non era ancora chiaro fino a che punto una terapia capace di sopprimere stabilmente HIV nella persona che lo aveva acquisito avrebbe potuto modificare la trasmissione stessa.
Nel 1996 quella domanda avrebbe cominciato a cambiare completamente significato.
Questo articolo fa parte di una serie dedicata alla storia scientifica della prevenzione dell’HIV.
- Prima dei farmaci: prevenire un virus che conoscevamo appena
- I farmaci diventano strumenti di prevenzione
- 1996: la terapia cambia anche la prevenzione
- 2000: la prevenzione farmacologica diventa realtà
- La PrEP arriva in Europa. L’Italia aspetta
- Positive prevention: chi deve prevenire che cosa?
- Genere, corpi, ricerca: chi entra negli studi?
- Dalla pillola alla prevenzione a lunga durata
- Prevenzione combinata: gli strumenti ci sono, le barriere restano
- Vaccini contro HIV perché li stiamo ancora aspettando
- Dove può arrivare la prevenzione?
[1] Mitsuya H, Weinhold KJ, Furman PA, et al. 3′-Azido-3′-deoxythymidine (BW A509U): an antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985;82(20):7096-7100. doi:10.1073/pnas.82.20.7096.
[2] U.S. Food and Drug Administration. The History of FDA’s Role in Preventing the Spread of HIV/AIDS. La zidovudina (Retrovir) fu approvata il 19 marzo 1987 come primo farmaco antiretrovirale per il trattamento dell’AIDS.
[3] Ruprecht RM, O’Brien LG, Rossoni LD, Nusinoff-Lehrman S. Suppression of mouse viraemia and retroviral disease by 3′-azido-3′-deoxythymidine. Nature. 1986;323:467-469. doi:10.1038/323467a0.
[4] Centers for Disease Control. Public Health Service statement on management of occupational exposure to human immunodeficiency virus, including considerations regarding zidovudine postexposure use. MMWR Recomm Rep. 1990;39(RR-1):1-14.
[5] Cardo DM, Culver DH, Ciesielski CA, et al. A case-control study of HIV seroconversion in health care workers after percutaneous exposure. N Engl J Med. 1997;337(21):1485-1490. doi:10.1056/NEJM199711203372101. New England Journal of Medicine
[6] Puro V, Ippolito G. Zidovudine in post-exposure prophylaxis of health-care workers. Lancet. 1990;335(8698):1166-1167. doi:10.1016/0140-6736(90)91175-A.
[7] Puro V, Ippolito G, Guzzanti E, et al.; Italian Study Group on Occupational Risk of HIV Infection. Zidovudine prophylaxis after accidental exposure to HIV: the Italian experience. AIDS. 1992;6(9):963-969.
[8]Circolo Arcigay Il Cassero, Forato? Non essere a terra. Richiedi la PPE, Bologna, 2009, Centro di Documentazione Flavia Madaschi – Cassero, Centro di Documentazione Flavia Madaschi – Cassero.
[9] Connor EM, Sperling RS, Gelber R, et al.; Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 076 Study Group. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. N Engl J Med. 1994;331(18):1173-1180. doi:10.1056/NEJM199411033311801.
[10] Sperling RS, Shapiro DE, Coombs RW, et al.; Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 076 Study Group. Maternal viral load, zidovudine treatment, and the risk of transmission of human immunodeficiency virus type 1 from mother to infant. N Engl J Med. 1996;335(22):1621-1629. doi:10.1056/NEJM199611283352201.
[11] Tsai CC, Follis KE, Sabo A, et al. Preexposure prophylaxis with 9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine against simian immunodeficiency virus infection in macaques. J Infect Dis. 1994;169(2):260-266. doi:10.1093/infdis/169.2.260.
[12] Tsai CC, Follis KE, Sabo A, et al. Prevention of SIV infection in macaques by (R)-9-(2-phosphonylmethoxypropyl)adenine. Science. 1995;270(5239):1197-1199. doi:10.1126/science.270.5239.1197.
[13] Centers for Disease Control and Prevention. Case-control study of HIV seroconversion in health-care workers after percutaneous exposure to HIV-infected blood—France, United Kingdom, and United States, January 1988–August 1994. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1995;44(50):929-933.
[14] Centers for Disease Control and Prevention. Update: Provisional Public Health Service recommendations for chemoprophylaxis after occupational exposure to HIV. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1996;45(22):468-472.