Vaccini contro HIV perché li stiamo ancora aspettando

Dopo aver seguito l’evoluzione della prevenzione, dal preservativo alla PrEP a lunga durata, resta una domanda che accompagna l’epidemia fin dai suoi inizi: quando arriverà un vaccino contro l’HIV? A ottobre 2026 non disponiamo ancora di un vaccino preventivo approvato.^[1] Anche i vaccini terapeutici, destinati a chi vive già con HIV, rimangono sperimentali.^[2] Capire perché richiede di ripercorrere una storia fatta di ipotesi promettenti, grandi studi senza efficacia e progressi che hanno cambiato il modo di progettare i candidati vaccini.

Una speranza nata insieme alla scoperta del virus

Nel 1984, mentre veniva annunciata l’identificazione del virus responsabile dell’AIDS, la segretaria statunitense alla Sanità Margaret Heckler esprimeva la speranza di arrivare a un vaccino in circa due anni.^[3] Quella previsione rifletteva quanto fosse ancora poco conosciuto l’avversario. L’HIV presenta una straordinaria diversità genetica e modifica le strutture riconosciute dal sistema immunitario, mentre alcune parti della sua superficie sono schermate da zuccheri.^[4] Una risposta efficace contro una variante può quindi non riconoscerne altre.

Il problema riguarda anche i tempi: l’HIV può stabilire precocemente un’infezione persistente, integrando il proprio DNA nelle cellule e formando un reservoir, cioè un insieme di cellule in cui può persistere anche durante una terapia efficace.^[5] La risposta immunitaria che compare dopo l’infezione, pur contribuendo a contenerla, generalmente non elimina il virus. Progettare un vaccino significa dunque trovare come suscitare in anticipo una protezione capace di affrontare molte varianti, prima che l’infezione si stabilisca. Aumentare semplicemente il numero degli anticorpi non garantisce questo risultato.

Di fronte a un’attesa così lunga ritorna periodicamente l’idea che le multinazionali abbiano già un vaccino efficace, ma lo tengano nascosto per non perdere i ricavi dei farmaci. È un’affermazione per la quale mancano prove credibili. Interrogarsi sugli interessi economici che orientano la ricerca è assolutamente legittimo, ma non basta a dimostrare l’esistenza di una soluzione tenuta nel cassetto: alla ricerca sui vaccini partecipano anche istituzioni pubbliche, università e organizzazioni senza scopo di lucro, mentre alcune aziende hanno finanziato grandi sperimentazioni che non hanno dimostrato protezione. Inoltre, un vaccino preventivo non eliminerebbe l’infezione nelle persone che vivono già con HIV, che continuerebbero ad avere bisogno della terapia. Le domande sugli investimenti, sui prezzi e sull’accessibilità restano necessarie; attribuire l’assenza del vaccino a un occultamento deliberato rischia però di nascondere le difficoltà scientifiche che dobbiamo ancora superare.

I grandi studi che hanno cambiato la ricerca

La sperimentazione clinica del NIH iniziò nel 1987 con un candidato basato su una proteina dell’involucro virale^[6]. Da allora, per ogni prodotto è stato necessario rispondere a domande diverse. Le prime fasi verificano soprattutto sicurezza e capacità di suscitare risposte immunitarie; gli studi di efficacia devono stabilire se quelle risposte producano il beneficio atteso. Per un vaccino preventivo significa confrontare le nuove acquisizioni dell’HIV tra i gruppi, mentre per uno terapeutico occorre definire quale miglioramento si vuole ottenere rispetto alla terapia già disponibile. Un risultato favorevole nella fase iniziale giustifica ulteriori studi, senza anticiparne l’esito. Questa distinzione aiuta a leggere sia le delusioni dei grandi trial sia i progressi più recenti.

I primi grandi tentativi puntavano su gp120, una proteina dell’involucro virale, per suscitare anticorpi. I risultati del programma AIDSVAX furono negativi: VAX004, comunicato nel 2003 e pubblicato nel 2005, non ridusse l’acquisizione dell’HIV rispetto al placebo;^[7] nemmeno VAX003, condotto in Thailandia tra persone che usavano sostanze per via iniettiva, dimostrò protezione.^[8] Produrre anticorpi contro una proteina del virus si era rivelato insufficiente.

Un’altra strada cercava soprattutto di attivare i linfociti T, utilizzando un adenovirus modificato come veicolo di componenti dell’HIV. Nel 2007 lo studio STEP fu interrotto per assenza di efficacia; inoltre, le analisi rilevarono un aumento delle acquisizioni in alcuni sottogruppi di uomini vaccinati, in particolare tra quelli con anticorpi preesistenti contro l’adenovirus e tra i non circoncisi.^[9] Il candidato non conteneva HIV capace di infettare: il segnale riguardava la suscettibilità a esposizioni successive e mostrò quanto fosse necessario verificare anche gli effetti inattesi della risposta immunitaria.

Nel 2009 arrivò il primo segnale di efficacia preventiva, dallo studio thailandese RV144: una combinazione di ALVAC e AIDSVAX mostrò una riduzione relativa del rischio del 31,2% nell’analisi modificata per intenzione di trattamento. Il risultato era modesto e statisticamente fragile: le altre analisi principali non raggiungevano la significatività.^[10] Fu comunque una prova importante che una protezione vaccinale fosse possibile, senza offrire ancora un prodotto utilizzabile nella pratica.

Gli studi successivi non trasformarono quel segnale in una soluzione. HVTN 505 fu fermato nel 2013 per mancanza di efficacia.^[11] HVTN 702, che adattava l’approccio di RV144 al contesto sudafricano, fu interrotto nel 2020 senza dimostrare protezione.^[12] Anche i vaccini “a mosaico”, costruiti combinando sequenze di varianti diverse, non superarono la prova: Imbokodo, con risultati annunciati nel 2021, non dimostrò efficacia nelle donne dell’Africa australe;^[13] Mosaico fu interrotto nel 2023 e i risultati completi pubblicati nel 2025 confermarono l’assenza di efficacia negli MSM e nelle persone trans coinvolte.^[14] Per noi di Plus, Mosaico fu una speranza concreta, nella quale investimmo energie e lavoro, anche attraverso l’impegno di Giulio Maria Corbelli, responsabile del coinvolgimento della community europea nello studio per HVTN. Questo ci permise di seguire il progetto anche dall’interno, mentre l’ipotesi vaccinale, sulla base dei dati allora disponibili, ci appariva molto convincente[15]. Giulio morì il 6 novembre 2022, prima che, nel gennaio 2023, lo studio venisse interrotto per mancata efficacia. Per chi di noi aveva condiviso con lui quella speranza e lavorato per sostenerla, l’annuncio fu una grande delusione.

Indurre anticorpi capaci di riconoscere molte varianti

La ricerca ha progressivamente spostato l’attenzione sulla qualità della risposta, in particolare sugli anticorpi ampiamente neutralizzanti, o bNAbs, capaci di riconoscere regioni del virus relativamente conservate. Gli studi AMP, pubblicati nel 2021, somministravano direttamente l’anticorpo VRC01: non erano studi di vaccinazione. Non mostrarono una protezione complessiva significativa, ma contro le varianti sensibili a quell’anticorpo l’efficacia preventiva stimata fu del 75,4%.^[16] Il risultato indicava un meccanismo possibile e insieme il suo limite: un solo anticorpo non copriva abbastanza varianti.

Un vaccino dovrebbe insegnare all’organismo a produrre da sé anticorpi con caratteristiche adeguate. Una strategia detta germline targeting cerca di attivare specifici precursori dei linfociti B e guidarne la maturazione attraverso somministrazioni successive. Nel 2022 il piccolo studio IAVI G001 mostrò l’attivazione dei precursori desiderati nel 97% delle persone vaccinate.^[17] Quel numero non era una percentuale di protezione dall’HIV: misurava il raggiungimento di un primo obiettivo immunologico.

Nel 2025 gli studi IAVI G002 e G003 mostrarono che piattaforme a mRNA potevano attivare questi precursori, mentre in G002 un richiamo diverso dal primo immunogeno ne favoriva ulteriormente la maturazione. Restavano da dimostrare la capacità di ottenere una neutralizzazione sufficientemente ampia e duratura e, infine, la protezione dall’acquisizione dell’HIV; G002 rilevò anche episodi di orticaria da approfondire.^[18] Il lavoro pubblicato nel 2026 sulle sinergie tra ricerca preventiva e terapeutica descrive altri programmi di immunizzazione sequenziale, mantenendo distinta l’attivazione dei precursori dalla neutralizzazione di virus reali.^[19] L’mRNA è uno strumento di progettazione, non una garanzia di efficacia.

I vaccini terapeutici hanno un altro obiettivo

Un vaccino preventivo si rivolge a persone senza HIV; uno terapeutico cerca di migliorare il controllo dell’infezione in chi vive già con il virus. Gli obiettivi possibili comprendono una migliore risposta immunitaria, la riduzione del reservoir e, nei programmi di ricerca sulla remissione, un controllo prolungato senza terapia. Questi esiti vanno verificati separatamente: una crescita dei CD4 o una risposta dei linfociti T non dimostrano au        tomaticamente che una persona possa interrompere i farmaci.

Lo studio AELIX-003 offre un esempio recente di questa distanza. In 50 uomini che avevano iniziato precocemente la terapia, un candidato vaccino HTI associato a vesatolimod stimolò risposte immunitarie, ma tutti i partecipanti che interruppero la terapia nel protocollo ebbero una ripresa della viremia. La quota rimasta senza terapia per le 24 settimane previste non differiva significativamente tra intervento e placebo.^[20] Questi studi possono produrre informazioni utili, ma una sospensione consentita dal protocollo non equivale a una remissione né a un’indicazione clinica a interrompere il trattamento.

Il caso del vaccino anti Tat di Barbara Ensoli

In questa storia trova posto il progetto anti-Tat sviluppato dal gruppo di Barbara Ensoli all’Istituto Superiore di Sanità. Tat è una proteina regolatoria dell’HIV: l’ipotesi era che una risposta diretta contro di essa potesse limitarne gli effetti e migliorare il controllo dell’infezione. Il programma ha esplorato approcci preventivi e terapeutici, ma i risultati clinici qui discussi riguardano persone con HIV già in terapia. Non documentano la prevenzione dell’acquisizione del virus.

La fase 2 italiana assegnava casualmente i partecipanti a dosi e schemi diversi, ma non prevedeva un gruppo placebo randomizzato. I confronti con persone non vaccinate provenivano da una coorte osservazionale separata.^[21] I risultati finali pubblicati nel 2015 riportarono segnali di recupero immunitario e riduzione del DNA virale, mantenendo però quel disegno sperimentale.^[22] Questa differenza è centrale: la randomizzazione tra schemi vaccinali non offre le stesse garanzie di un confronto tra vaccino e placebo. Già nel 2011, discutendo il rapporto preliminare del 2010, Richard Jefferys aveva criticato le numerose analisi esplorative, la selezione poco chiara di alcuni sottogruppi e l’assenza di correzioni per confronti multipli.^[23] Erano obiezioni al modo di interpretare i risultati, che meritavano una risposta sul piano delle prove.

La fase 2 sudafricana ISS T-003, pubblicata nel 2016, ebbe invece un disegno randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo: 200 adulti con HIV, tutti in terapia. L’obiettivo principale era l’immunogenicità, cioè indurre anticorpi anti-Tat, raggiunto nel 97% dei vaccinati; furono riportati anche aumenti dei CD4 e segnali favorevoli in analisi di sottogruppo.^[24] Un risultato positivo per l’obiettivo prestabilito, dunque, ma non una dimostrazione registrativa di beneficio clinico né una prova di controllo dell’HIV senza terapia.

Il follow-up pubblicato nell’aprile 2026 ha seguito 161 partecipanti del trial originario fino a dodici anni, riportando associazioni con un recupero più precoce dei CD4 e una diminuzione del DNA totale dell’HIV nel sangue. È una prosecuzione di quel campione, non una nuova fase 3; gli autori riconoscono i limiti delle dimensioni e delle analisi tardive e chiedono studi più ampi.^[25] Inoltre, il DNA totale comprende anche sequenze virali difettose: una sua diminuzione non dimostra da sola l’eliminazione del reservoir che può riattivare l’infezione.^[26]

Resta quindi legittima la domanda: perché, dopo annunci tanto ottimistici, non abbiamo una conferma clinica conclusiva? È documentato almeno un ostacolo finanziario: nel 2018 Altreconomia riportò la conferma dell’ISS che una proposta a EDCTP per uno studio di fase IIb/III non era stata finanziata.^[27] Questo ostacolo finanziario non basta a spiegare l’intero ritardo né dimostra che il candidato sia inefficace, mentre la ricerca su Tat continua: nel 2025 la Gates Foundation ha assegnato a Vaxxit un finanziamento per studi di laboratorio sull’eventuale utilità dell’antigene in un vaccino contro HIV^[28]. Quell’attività resta distinta dalla validazione clinica del vaccino terapeutico. Si tratta però di un’attività distinta dalla validazione clinica del vaccino terapeutico, per cui la critica più solida resta la distanza tra le aspettative comunicate e ciò che è stato effettivamente dimostrato.

Questa vicenda mi riguarda anche personalmente. Nel luglio 2014, nei primi anni di Plus, ospitammo Barbara Ensoli ai Teatri di Vita di Bologna per un incontro sulle fasi finali della ricerca.^[29] Plus aderì inoltre a una nota critica verso Guido Silvestri, pur riconoscendo che a ICAR aveva sollevato il problema dell’assenza di un controllo randomizzato.^[30] Rileggendo oggi quella posizione, credo che nel difendere una speranza abbiamo dato troppo poco spazio alle ragioni della prudenza scientifica. È un errore che riconosco: la richiesta di prove più solide meritava maggiore ascolto.

Il posto dei vaccini nella prevenzione

Questa storia lascia aperta una possibilità importante, senza consentire di indicare una data attendibile per un vaccino. I progressi attuali permettono di verificare passaggi immunologici prima difficili da progettare, ma la strada fino alla protezione delle persone resta da percorrere. Anche un futuro vaccino dovrebbe trovare posto nei servizi, essere accessibile e rispondere ai bisogni di chi lo utilizza. Nel frattempo la prevenzione combinata dispone di strumenti efficaci da rendere concretamente disponibili: aspettare un vaccino non può diventare un motivo per rimandare ciò che possiamo già fare. Per la community, sostenere la ricerca significa anche chiedere che risultati, limiti e incertezze vengano raccontati con la stessa chiarezza.

Questo articolo fa parte di una serie dedicata alla storia scientifica della prevenzione dell’HIV.

1. Prima dei farmaci: prevenire un virus che conoscevamo appena
2. I farmaci diventano strumenti di prevenzione
3. 1996: la terapia cambia anche la prevenzione
4. 2000: la prevenzione farmacologica diventa realtà
5. La PrEP arriva in Europa. L’Italia aspetta
6. Positive prevention: chi deve prevenire che cosa?
7. Genere, corpi, ricerca: chi entra negli studi?
8. Dalla pillola alla prevenzione a lunga durata
9. Prevenzione combinata: gli strumenti ci sono, le barriere restano
10. Vaccini contro HIV perché li stiamo ancora aspettando
11. Dove può arrivare la prevenzione?

^[1] NIH HIVinfo. What is a Preventive HIV Vaccine? https://hivinfo.nih.gov/understanding-hiv/fact-sheets/what-preventive-hiv-vaccine (consultato il 12 ottobre 2026).

^[2] NIH HIVinfo. What is a Therapeutic HIV Vaccine? https://hivinfo.nih.gov/understanding-hiv/fact-sheets/what-therapeutic-hiv-vaccine (consultato il 12 ottobre 2026).

^[3] HIV.gov. A Timeline of HIV and AIDS, anno 1984. https://www.hiv.gov/hiv-basics/overview/history/hiv-and-aids-timeline/

^[4] Wagh K, et al. Completeness of HIV-1 envelope glycan shield at transmission determines neutralization breadth. Cell Rep. 2018;25:893–908.e7. doi:10.1016/j.celrep.2018.09.087.

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[15] Corbelli GM. Un mosaico per prevenire l’HIV. Delta. N. 86, autunno 2019, p. 9

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^[23] Jefferys R. Dubious analysis of a therapeutic tat vaccine trial. HIV i-Base, 1 aprile 2011. https://i-base.info/htb/14743

^[24] Ensoli B, et al. HIV-Tat immunization induces cross-clade neutralizing antibodies and CD4+ T cell increases in antiretroviral-treated South African volunteers: a randomized phase II clinical trial. Retrovirology. 2016;13:34. doi:10.1186/s12977-016-0261-1.

^[25] Picconi O, et al. Therapeutic HIV-1 Tat vaccination promotes durable immune reconstitution and reservoir reduction in ART-treated adults with clade C infection: a 12-year follow-up study. Front Immunol. 2026;17:1769223. doi:10.3389/fimmu.2026.1769223.

^[26] Bruner KM, et al. A quantitative approach for measuring the reservoir of latent HIV-1 proviruses. Nature. 2019;566:120–125. doi:10.1038/s41586-019-0898-8.

^[27] Facchini D. Vaccino anti AIDS: nuova tappa della vicenda (in Sudafrica). Altreconomia, 29 novembre 2018. https://altreconomia.it/vaccino-aids-sudafrica/

^[28] Gates Foundation. Vaxxit SRL, grant INV-070123, maggio 2025. https://www.gatesfoundation.org/about/committed-grants/2025/05/inv-070123

^[29] Plus. Barbara Ensoli e il vaccino anti-AIDS: verso le fasi finali della ricerca. Luglio 2014. https://www.plus-aps.it/2014/07/06/barbara-ensoli-vaccino-anti-aids-verso-fasi-finali-ricerca/

^[30] Arcigay, Nadir, Plus. Nota su vaccino Tat del Centro Nazionale AIDS e dichiarazioni stampa del prof. Guido Silvestri. 5 giugno 2014, pubblicata il 6 giugno. https://www.plus-aps.it/2014/06/06/vaccino-tat-dichiarazioni-stampa-guido-silvestri/