Dalla pillola alla prevenzione a lunga durata

Per molti anni parlare di PrEP ha significato parlare di una compressa. Una compressa molto efficace, ma da assumere con regolarità: ogni giorno oppure, nelle popolazioni e nelle circostanze per le quali è stato studiato, secondo uno schema intermittente[1]. È stata una rivoluzione nella prevenzione dell’HIV, ma ha lasciato aperta una difficoltà concreta: riuscire a seguire nel tempo lo schema di assunzione, anche quando la vita quotidiana lo rende difficile[2].

Da qui nasce una parte importante della ricerca sulla prevenzione a lunga durata. L’obiettivo non era semplicemente liberarsi della pillola, ma ridurre il numero di occasioni nelle quali una persona deve ricordarsi di fare qualcosa per mantenere la protezione.

La prima tecnologia a lunga durata raccomandata dall’OMS per la PrEP non è stata, in realtà, un’iniezione: l’anello vaginale alla dapivirina rilascia localmente un antiretrovirale per ventotto giorni[3] e nel 2021 l’OMS ne ha raccomandato l’offerta come ulteriore opzione di prevenzione per le donne a rischio sostanziale di HIV3. Nei due studi registrativi la riduzione del rischio fu relativamente modesta — 27% nello studio ASPIRE[4] e 31% nel Ring Study[5] — e fortemente influenzata dall’aderenza4^,5, ma il principio era nuovo: una persona poteva inserire un dispositivo e ricevere protezione continuativa per settimane senza assumere quotidianamente un farmaco.

Il salto successivo è arrivato con cabotegravir a lunga durata, un inibitore dell’integrasi somministrato per via intramuscolare. HPTN 083, condotto prevalentemente tra MSM cisgender e donne trans[6], e HPTN 084, condotto tra donne cisgender nell’Africa subsahariana[7], mostrarono entrambi che cabotegravir iniettabile era superiore alla PrEP orale con TDF/FTC nel prevenire l’acquisizione di HIV: era un risultato particolarmente rilevante perché TDF/FTC, se assunto correttamente, era già altamente efficace, quindi dimostrare la superiorità di CAB-LA significava superare uno standard preventivo molto solido[8]. In HPTN 084 furono osservate quattro infezioni nel gruppo cabotegravir e trentasei nel gruppo TDF/FTC; il rischio risultò ridotto dell’88%7.

Oggi il regime è autorizzato e prevede due iniezioni iniziali a distanza di un mese e poi una somministrazione ogni due mesi[9]. L’OMS lo ha raccomandato nel 2022 come ulteriore opzione di PrEP[10] e l’Unione europea lo ha autorizzato nel 2023[11]. In Italia AIFA ne ha approvato la rimborsabilità nel marzo 2026, in classe H/RNRL, per adulti e adolescenti a partire dai sedici anni[12] e con peso corporeo di almeno 35 kg9, con prescrizione specialistica infettivologica. La rimborsabilità non equivale però alla possibilità di sostituire liberamente TDF/FTC con cabotegravir in tutte le persone che utilizzano la PrEP. La prescrizione è vincolata a una specifica scheda AIFA e a criteri di eleggibilità: tra questi rientrano una scarsa aderenza alla PrEP orale, controindicazioni o tossicità da TDF/FTC, una funzione renale ridotta e condizioni di fragilità che possano ostacolare l’accesso o la continuità della PrEP orale[13]. In altre parole, CAB-LA è stato introdotto come ulteriore strumento per persone nelle quali la formulazione orale presenta limiti concreti, non come sostituto automatico di una PrEP con TDF/FTC che, quando assunta correttamente e ben tollerata, rimane estremamente efficace.

La parola long acting, però, rischia di suggerire una comodità priva di contropartite. Non è così.

L’iniezione di cabotegravir viene effettuata nel gluteo e le reazioni locali sono frequenti. In HPTN 083 interessarono l’81,4% dei partecipanti che ricevettero almeno un’iniezione attiva; dolore e dolorabilità furono le manifestazioni più comuni. Nella grande maggioranza dei casi erano lievi o moderate, iniziavano circa un giorno dopo la somministrazione e duravano una mediana di tre giorni; il 2,4% interruppe definitivamente le iniezioni per eventi correlati alla somministrazione. La frequenza delle reazioni tendeva inoltre a diminuire nel tempo6.

Questo dato, da solo, racconta però soltanto una parte della storia. Negli studi qualitativi molte persone continuavano a preferire l’iniezione alla pillola quotidiana nonostante il fastidio locale, apprezzando soprattutto comodità, privacy e il fatto di non dover pensare alla PrEP ogni giorno. È emerso con particolare chiarezza nel sottostudio qualitativo di HPTN 084, nel quale la preferenza per la formulazione iniettabile fu molto marcata[14]. Anche i primi dati italiani di vita reale, sebbene provenienti da numeri ancora piccoli e quasi esclusivamente da MSM cisgender, mostrano livelli elevati di soddisfazione[15].

Non significa che tutti preferiscano le iniezioni. Per alcune persone la paura degli aghi, il dolore, l’idea di una procedura intramuscolare o semplicemente la necessità di recarsi periodicamente in un servizio sanitario rappresentano un ostacolo14. La pillola, al contrario, può essere assunta autonomamente e sospesa autonomamente. È una differenza sostanziale: il long acting non elimina l’aderenza, la sposta. Con la PrEP orale l’aderenza consiste soprattutto nell’assumere il farmaco; con quella iniettabile significa anche rispettare appuntamenti che devono essere garantiti dal servizio.

Cabotegravir deve essere somministrato entro finestre temporali definite. Il regime europeo prevede normalmente una tolleranza di sette giorni prima o dopo la data programmata; ritardi maggiori richiedono una gestione specifica, che può comprendere una copertura orale o, a seconda della durata dell’interruzione, una nuova fase di inizializzazione9. Questo significa che il long acting non riduce semplicemente l’aderenza necessaria: ne trasferisce una parte dalla persona al servizio sanitario. Garantire il farmaco nel momento previsto, organizzare gli appuntamenti, disporre di personale formato, gestire tempestivamente eventuali ritardi e mantenere il contatto con chi non si presenta diventano parte integrante dell’efficacia della PrEP. Non sono dettagli amministrativi.

Il problema è che questa parte dell’aderenza trasferita al servizio, può essere nuovamente scaricata sull’utente sotto forma di rigidità organizzative. Nella mia esperienza ho visto applicare finestre operative molto più strette di quelle previste dal farmaco e proporre coperture orali prolungate in caso di ritardi minimi. Durante la gestione del PrEP Point di Plus ho osservato come le rigidità organizzative di alcuni centri clinici, spesso legate a prassi consolidate, potessero creare difficoltà anche nel semplice ritiro della PrEP in farmacia ospedaliera. Per evitare discussioni al momento della consegna dei farmaci, alcuni utenti si rivolgevano a Plus oppure cambiavano centro. Sono osservazioni maturate nella gestione del servizio, non dati di ricerca, ma mostrano quanto l’organizzazione possa incidere concretamente sull’accessibilità della prevenzione.

Se una tecnologia preventiva richiede una diversa organizzazione dell’assistenza, è il servizio che deve essere progettato per sostenerla, non la persona che deve compensarne le rigidità. Il vantaggio di una somministrazione ogni due mesi perde inevitabilmente parte del suo significato se, per utilizzarla, l’utente deve adattare la propria vita a procedure più restrittive di quelle richieste dalla farmacologia.

Anche l’intervallo bimestrale potrebbe presto allungarsi. EXTEND 4M sta studiando una nuova formulazione intramuscolare di cabotegravir destinata a essere somministrata ogni quattro mesi, tre volte l’anno. Alla conferenza mondiale AIDS 2026 sono stati presentati i dati basali dei 229 partecipanti arruolati nello studio di fase IIb; al momento non sono ancora disponibili i risultati principali di farmacocinetica, sicurezza e tollerabilità, tuttavia il programma è sufficientemente avanzato da indicare la direzione della ricerca quadrimestrale[16].

Se quattro mesi sembrano molti, lenacapavir ha spostato ancora più avanti il limite. È un inibitore del capside somministrato per via sottocutanea due volte l’anno. In PURPOSE 1, condotto tra adolescenti e giovani donne cisgender in Sudafrica e Uganda, alla prima analisi non venne osservata alcuna acquisizione di HIV tra le 2.134 partecipanti assegnate a lenacapavir[17]. PURPOSE 2, condotto tra uomini cisgender, persone trans e non binarie, confermò un’efficacia molto elevata[18]. Questi risultati hanno portato l’OMS a raccomandare lenacapavir nel 2025 come ulteriore opzione di prevenzione[19] e l’Unione europea ad autorizzarlo nello stesso anno[20]. In Italia è stato inserito in classe Cnn nel dicembre 2025, quindi autorizzato ma non ancora negoziato per la rimborsabilità[21], in altre parole è ancora nella terra di nessuno.

Due somministrazioni all’anno hanno un’attrattiva evidente, ma anche lenacapavir rende molto concreto il fatto che la durata non sia l’unica variabile sulla quale giudicare una formulazione.

Le due iniezioni vengono praticate nel tessuto sottocutaneo dell’addome o della coscia e formano un deposito dal quale il farmaco viene rilasciato lentamente[22]. Le reazioni nel sito di somministrazione sono molto frequenti: nel documento regolatorio europeo vengono riportate nel 71% dei partecipanti a PURPOSE 1 e nell’85% di quelli di PURPOSE 2. Particolarmente caratteristici sono i noduli sottocutanei, osservati rispettivamente nel 66% e nel 65% dei partecipanti. La loro durata mediana fu di 274 giorni in PURPOSE 1 e di 239 giorni in PURPOSE 2; dolore, gonfiore e indurimento erano anch’essi relativamente frequenti, ma generalmente molto meno persistenti22.

Dal punto di vista clinico la grande maggioranza di queste reazioni è lieve o moderata e poche persone hanno interrotto il farmaco per questo motivo22, ma lieve secondo una classificazione degli eventi avversi non significa necessariamente irrilevante nella vita di una persona. Un nodulo palpabile, e talvolta visibile, che rimane per mesi sull’addome può avere un significato molto diverso a seconda del rapporto che una persona ha con il proprio corpo. Per chi lavora anche attraverso l’immagine o l’esposizione del corpo — per esempio modelle, modelli o sex worker — l’aspetto estetico può diventare un elemento concreto nella scelta. Non è un esito specificamente studiato nei trial, ma è esattamente il genere di informazione che dovrebbe entrare nella decisione condivisa prima della somministrazione.

Uno studio pubblicato nel 2026 rende il confronto particolarmente interessante. CLARITY ha fatto provare a persone senza HIV sia una singola somministrazione di cabotegravir sia una di lenacapavir. Sette giorni dopo l’iniezione, il 69% considerava le reazioni locali con cabotegravir molto o totalmente accettabili contro il 48% con lenacapavir; il 90% dichiarò di preferire cabotegravir. Lenacapavir produceva inoltre molte più reazioni visibili[23]. È uno studio piccolo, di fase 1 e basato su una sola somministrazione23, quindi non può stabilire quale formulazione le persone preferiranno nella pratica a lungo termine, però dimostra un punto importante: sei mesi non sono automaticamente più desiderabili di due. Frequenza, modalità di somministrazione, dolore e ciò che il farmaco lascia visibile sul corpo possono pesare quanto il calendario.

La durata introduce poi un problema meno immediatamente visibile: quando un farmaco resta nell’organismo per mesi, non possiamo semplicemente smettere di assumerlo.

Con cabotegravir, concentrazioni residue possono persistere per dodici mesi o più dopo l’ultima iniezione: quando scendono sotto i livelli protettivi, la persona può tornare esposta all’HIV mentre nell’organismo è ancora presente una quantità di farmaco capace di favorire la selezione di resistenze in caso di infezione. Per questo le informazioni regolatorie sottolineano l’importanza di rispettare gli appuntamenti e di avviare tempestivamente un’altra forma di PrEP se cabotegravir viene interrotto e il rischio di acquisire HIV persiste9.

Il problema diventa particolarmente delicato nei rarissimi casi in cui l’HIV viene acquisito nonostante la profilassi, anche quando le iniezioni sono state effettuate regolarmente. Cabotegravir, un inibitore dell’integrasi utilizzato da solo nella PrEP, può infatti rallentare la replicazione virale senza impedire che l’infezione si stabilisca, ritardando la comparsa dei consueti marcatori e rendendo più difficile la diagnosi. Questo quadro è stato chiamato LEVI, Long-Acting Early Viral Inhibition[24].

In questi casi la viremia può rimanere molto bassa o intermittente, la produzione di anticorpi può essere ritardata o attenuata e alcuni test possono risultare alternativamente reattivi e non reattivi. L’infezione acuta classica, caratterizzata da una rapida crescita della carica virale, viene in qualche modo “smussata” dal farmaco. È un successo farmacologico insufficiente a impedire l’infezione ma sufficiente a renderla più difficile da diagnosticare24.

Non è soltanto un fenomeno osservato nei trial: nel 2023 fu pubblicato il primo caso documentato nella pratica clinica statunitense di acquisizione di HIV durante CAB-LA: una persona gender-diverse di 28 anni aveva ricevuto le iniezioni nei tempi previsti e con monitoraggio appropriato. L’infezione venne identificata 91 giorni dopo il passaggio dalla PrEP orale a cabotegravir[25]. Nel 2024 un secondo case report descrisse una persona non binaria che, dopo un’interruzione dovuta alla perdita della copertura assicurativa e la successiva ripresa di CAB-LA, acquisì HIV con una mutazione dell’integrasi Q148R, rilevata soltanto con tecniche di sequenziamento particolarmente sensibili[26].

Gli studi HPTN hanno mostrato perché questo tema non può essere ignorato. Alcune infezioni avvenute durante l’esposizione recente a cabotegravir sono state diagnosticate con ritardo e in alcuni casi sono emerse mutazioni associate a resistenza agli inibitori dell’integrasi. In HPTN 083 sono stati osservati anche rari breakthrough con iniezioni somministrate puntualmente e concentrazioni attese del farmaco[27]. Il testing con HIV-RNA può anticipare la diagnosi. Nell’estensione dello studio HPTN 083 pubblicata nel 2026, l’aggiunta del test HIV-RNA ai controlli abituali si associava a diagnosi più tempestive. Tra le persone che avevano acquisito HIV, le resistenze agli inibitori dell’integrasi erano state rilevate nel 15% dei casi, contro il 31% nelle precedenti fasi dello studio, quando il test non veniva utilizzato sistematicamente: una differenza che, tuttavia, non era statisticamente significativa e non consentiva quindi di concludere con certezza che il test riducesse il rischio di resistenze. Si erano verificati anche falsi positivi, cioè risultati positivi in persone che non avevano HIV, talvolta causando ritardi o interruzioni delle iniezioni. In particolare, tra chi aveva ricevuto cabotegravir nei sei mesi precedenti, un risultato HIV-RNA positivo richiedeva particolare cautela e ulteriori verifiche prima di considerare confermata l’infezione[28].

Lenacapavir pone un problema analogo con un meccanismo diverso. Il suo bersaglio è il capside, quindi non esiste la stessa preoccupazione di compromettere direttamente l’efficacia degli inibitori dell’integrasi utilizzati nella terapia22. Tuttavia singole mutazioni del capside possono ridurre fortemente la sensibilità al farmaco: nei dati regolatori aggiornati, in PURPOSE 1 sono state registrate anche due infezioni incidenti dopo l’analisi primaria: in una non sono state rilevate mutazioni associate alla resistenza a lenacapavir, mentre nell’altra la viremia era troppo bassa per ottenere il genotipo22. In PURPOSE 2 sono state documentate tre infezioni incidenti durante lenacapavir: in tutte sono comparse mutazioni associate alla resistenza, due con N74D e una con Q67H/K70R22.

Anche lenacapavir può persistere nell’organismo per un anno o più dopo l’ultima somministrazione. Se si interrompe la PrEP e permane il rischio di HIV, l’EMA raccomanda di iniziare una strategia alternativa entro ventotto settimane dall’ultima iniezione22. Per una dose programmata che debba essere ritardata esiste anche la possibilità di un bridging orale settimanale22. Ancora una volta, il long acting non elimina la necessità di aderire a un regime preventivo: rende l’errore meno frequente, ma potenzialmente più lungo.

Questo spiega perché la prevenzione a lunga durata non possa essere organizzata semplicemente somministrando un farmaco e rivedendo la persona molti mesi dopo. Testing appropriato, sistemi di richiamo, gestione dei ritardi, transizione ad altre forme di PrEP e capacità di riconoscere un’eventuale infezione precoce diventano parte della tecnologia tanto quanto la molecola stessa. Nel 2025 l’OMS, insieme alla raccomandazione su lenacapavir, ha infatti aggiornato anche le indicazioni sul testing nel contesto della PrEP iniettabile19.

È importante mantenere questi problemi nelle giuste proporzioni: le infezioni da HIV nonostante la PrEP con cabotegravir o lenacapavir sono molto rare. Le difficoltà diagnostiche e il rischio di resistenze richiedono attenzione proprio per gestire al meglio queste eccezioni, nel quadro di una prevenzione altamente efficace.

C’è però un rischio nel raccontare questa evoluzione come se il futuro della PrEP fosse necessariamente fatto di iniezioni a intervalli sempre più lunghi, perché molte persone preferiscono altre modalità di assunzione e la ricerca sta esplorando anche queste possibilità.

Una delle più interessanti è la PrEP orale long acting. Il precedente più noto è islatravir, un NRTTI dotato di una lunga emivita intracellulare che aveva raggiunto la fase 3 con una somministrazione una volta al mese. Tuttavia i risultati pubblicati nel 2026 di IMPOWER-24 confermano che il farmaco mensile era generalmente ben tollerato, ma documentano unaa riduzione dei linfociti che portò alla sospensione dello sviluppo della formulazione per PrEP[29].

L’idea non è stata abbandonata. Alimatravir, inizialmente indicato come MK-8527, appartiene alla stessa classe ma è una molecola diversa. In uno studio di fase 2a su 350 adulti senza HIV e a basso rischio di acquisizione, somministrato una volta ogni quattro settimane per sei mesi, ha mostrato un profilo di sicurezza complessivamente simile al placebo e concentrazioni intracellulari compatibili con il dosaggio mensile. È importante sottolineare che si trattava di uno studio di farmacocinetica e sicurezza: non ha ancora dimostrato l’efficacia preventiva in persone esposte a HIV[30].

Quella domanda è ora affidata alla fase 3. EXPrESSIVE-10 prevede circa 4.580 adolescenti e giovani donne in Kenya, Sudafrica e Uganda[31]; EXPrESSIVE-11 circa 4.390 persone in sedici Paesi, comprendendo MSM e persone trans e non binarie[32]. Entrambi confrontano alimatravir orale una volta al mese con TDF/FTC quotidiano31^,32. Se l’efficacia verrà confermata, una piccola compressa ogni mese potrebbe offrire una combinazione oggi inesistente: lunga durata e piena autonomia dalla somministrazione in ambulatorio.

Ancora più avanti, la ricerca continua a inseguire gli impianti sottocutanei. L’idea è intuitiva: inserire un dispositivo che rilasci lentamente un antiretrovirale per molti mesi o addirittura un anno, come già avviene da tempo con alcuni contraccettivi.

Anche qui, però, la distanza tra un’idea farmacologicamente elegante e un prodotto utilizzabile è notevole. CAPRISA 018 ha studiato nelle donne sudafricane un impianto di tenofovir alafenamide (TAF) progettato per una durata annuale. Il programma ha mostrato problemi sia di farmacocinetica sia di tollerabilità locale, con indurimenti, iperpigmentazione e cicatrici[33]; 11 delle 30 partecipanti della parte dello studio con follow-up prolungato ebbero l’impianto rimosso anticipatamente, soprattutto per reazioni locali[34]. Un successivo studio di follow-up ha analizzato la persistenza dei segni cutanei e il loro effetto sull’accettabilità: le cicatrici, generalmente lievi, erano ancora presenti in tutte le partecipanti a una mediana di 623 giorni dalla rimozione dell’impianto[35].

Anche islatravir è stato studiato in esseri umani attraverso impianti sottocutanei. In uno studio di fase 1, dispositivi mantenuti per dodici settimane produssero concentrazioni intracellulari superiori alla soglia farmacocinetica prevista per l’attività preventiva, con reazioni locali prevalentemente lievi o moderate[36]. La successiva vicenda della tossicità sistemica dell’islatravir ha però inevitabilmente rallentato anche questa strada29.

Per cabotegravir sono in sviluppo sistemi ancora più sperimentali: un impianto che si forma in situ dopo un’iniezione sottocutanea, biodegradabile ma anche rimovibile. Nei modelli animali pubblicati nel 2025 ha mantenuto concentrazioni farmacologicamente attive fino a circa un anno e, una volta rimosso, ha consentito una rapida riduzione dei livelli plasmatici. È un concetto interessante proprio perché prova a risolvere uno dei paradossi del long acting: avere un farmaco che dura molto, ma che possa essere realmente eliminato se diventa necessario interromperlo. Per ora, però, siamo ancora nella fase preclinica[37].

La direzione della ricerca appare quindi meno lineare di quanto suggerisca l’espressione long acting, perché l’obiettivo non è semplicemente passare dalla pillola quotidiana all’iniezione semestrale e poi a prodotti di durata sempre maggiore, ma ampliare le possibilità di scelta: pillole quotidiane o intermittenti, anelli mensili, iniezioni ogni due mesi o ogni sei mesi, formulazioni sperimentali ogni quattro mesi, compresse mensili e forse, un giorno, impianti annuali.

Ognuna risolve alcuni problemi e ne introduce altri.

La pillola richiede memoria ma lascia molta autonomia. L’iniezione riduce enormemente il numero delle decisioni quotidiane ma lega maggiormente la persona al servizio sanitario. Cabotegravir può provocare dolore per alcuni giorni6; lenacapavir può lasciare noduli persistenti per mesi22. La lunga emivita protegge, ma crea anche una lunga coda farmacologica9^,22. Il minor numero di somministrazioni facilita l’aderenza, ma rende ancora più importante non perdere quelle poche date. E quando un’infezione eccezionalmente riesce a stabilirsi sotto la pressione di un farmaco long acting, diagnosi e resistenze possono diventare più complesse24^,27^,22.

Nessuno di questi limiti ridimensiona l’importanza delle nuove molecole: HPTN 0836, HPTN 0847, PURPOSE 117 e PURPOSE 218 hanno mostrato livelli di efficacia che pochi anni fa sarebbero sembrati difficili da immaginare, ma il punto è un altro: la prevenzione più lunga non è necessariamente la prevenzione migliore per ogni persona.

Per qualcuno sarà preferibile non pensare alla PrEP per sei mesi. Qualcun altro sceglierà una compressa al giorno perché non vuole aghi. Un’altra persona potrebbe preferire una futura pillola mensile per non dipendere dagli appuntamenti del servizio. E qualcuno potrebbe accettare volentieri qualche giorno di dolore dopo un’iniezione pur di non dover tenere una confezione di PrEP in casa.

La trasformazione più interessante non è quindi il passaggio dalla pillola all’iniezione, ma la possibilità di scegliere tra diverse modalità di prevenzione: se la ricerca continuerà in questa direzione, la domanda non sarà più semplicemente «quanto dura questo farmaco?», ma «quale forma di protezione si adatta meglio alla mia vita?».

Questo articolo fa parte di una serie dedicata alla storia scientifica della prevenzione dell’HIV.

1. Prima dei farmaci: prevenire un virus che conoscevamo appena
2. I farmaci diventano strumenti di prevenzione
3. 1996: la terapia cambia anche la prevenzione
4. 2000: la prevenzione farmacologica diventa realtà
5. La PrEP arriva in Europa. L’Italia aspetta
6. Positive prevention: chi deve prevenire che cosa?
7. Genere, corpi, ricerca: chi entra negli studi?
8. Dalla pillola alla prevenzione a lunga durata
9. Prevenzione combinata: gli strumenti ci sono, le barriere restano
10. Vaccini contro HIV perché li stiamo ancora aspettando
11. Dove può arrivare la prevenzione?

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