Con questo articolo inizia una serie dedicata alla ricerca sulla cura dell’HIV. L’obiettivo è affrontare, uno alla volta, i principali nodi scientifici: il reservoir, le strategie per colpirlo o controllarlo, l’immunità, le interruzioni analitiche della terapia e il gene editing con CRISPR. Ma credo sia arrivato anche il momento di raccontare questo importante filone della ricerca scientifica dalla prospettiva di chi vive con HIV: non soltanto capire che cosa stanno cercando di fare i ricercatori, ma interrogarsi sui risultati con lo sguardo di chi, alla fine, vuole guarire.
Partiamo dal reservoir, perché è lì che si concentra uno degli ostacoli principali alla possibilità di arrivare a una cura dell’HIV.
Qualche mese fa siamo partiti da una domanda apparentemente semplice: se oggi la terapia antiretrovirale riesce a bloccare HIV in modo così efficace, perché l’infezione non guarisce?
La risposta ci aveva portato al reservoir virale, l’insieme delle cellule nelle quali HIV può persistere nonostante una terapia perfettamente efficace. Nell’articolo Se i farmaci funzionano così bene, perché HIV non guarisce? avevamo usato necessariamente un’immagine semplificata: mentre la ART impedisce al virus di produrre nuove infezioni, una parte di HIV rimane nascosta nelle cellule e può tornare a replicarsi quando la terapia viene interrotta.
È ancora una buona spiegazione per cominciare. Ma se vogliamo capire dove sta andando oggi la ricerca sulla cura dell’HIV dobbiamo complicarla un po’, perché negli ultimi anni è diventato sempre più evidente che il reservoir non è semplicemente un luogo nel quale il virus dorme aspettando che qualcuno sospenda i farmaci, è una popolazione biologica complessa, eterogenea, distribuita in cellule e tessuti differenti; cambia nel corso del tempo, può espandersi attraverso la proliferazione delle cellule che la compongono e, soprattutto, non tutto l’HIV che possiamo trovare dentro una cellula ha la stessa capacità di tornare a produrre virus.
Capire questa complessità non è un esercizio accademico. Se vogliamo eliminare il reservoir, silenziarlo definitivamente, modificarlo geneticamente oppure costruire un sistema immunitario capace di controllarlo senza terapia, dobbiamo prima sapere che cosa stiamo cercando di colpire.
Il punto di partenza: HIV entra nel nostro DNA
HIV è un retrovirus. Dopo essere entrato in una cellula suscettibile, converte il proprio RNA in DNA e integra questo DNA virale nel genoma della cellula. Da quel momento il provirus fa materialmente parte del DNA della cellula infetta.
Normalmente, durante un’infezione produttiva, la cellula infetta genera nuove particelle virali. Ma alcune cellule possono entrare o rimanere in uno stato nel quale il provirus è presente senza produrre quantità significative di virus. È la cosiddetta latenza.
Per gli antiretrovirali questo rappresenta un problema fondamentale. I farmaci sono straordinariamente efficaci nell’interrompere le diverse fasi attraverso le quali HIV produce nuove infezioni, ma non possono semplicemente andare nel nucleo di una cellula ed eliminare il DNA virale che vi si è già integrato. Se quella cellula non sta esprimendo antigeni virali in quantità sufficiente, anche il sistema immunitario può avere difficoltà a riconoscerla come infetta.
È così che alcune cellule possono sopravvivere per anni mentre la persona mantiene una carica virale non rilevabile.
Il simposio STEPS di EATG, ideato da Giulio Maria Corbelli, pone questo dato quasi all’inizio del percorso sulla cure research: dopo anni di ART il reservoir non scompare e rimane sostanzialmente stabile sia quando viene cercato attraverso virus inducibile con il QVOA, sia quando si misura il DNA provirale intatto con l’IPDA.
Il lavoro citato nello STEPS è particolarmente impressionante. McMyn[1] e colleghi hanno studiato persone che assumevano ART soppressiva da una media di circa 22 anni. la quantità di virus inducibile e capace di replicarsi (replication-competent) non continuava a diminuire come ci si sarebbe potuti aspettare sulla base degli anni iniziali di terapia. In sostanza, dopo una prima fase di decadimento, il reservoir mostrava una stabilità straordinaria.
Per chi, come me, assume terapia da molti anni, la conseguenza è abbastanza intuitiva ma scientificamente importante: vent’anni di carica virale non rilevabile non equivalgono a vent’anni durante i quali il reservoir si è lentamente consumato fino a scomparire. La ART fa magnificamente ciò per cui è stata progettata, ma il reservoir ha una biologia che gli permette di persistere.
Ma quasi tutto il DNA di HIV che troviamo è difettivo
Qui arriva una delle prime complicazioni.
Se cerchiamo DNA di HIV nelle cellule di una persona in terapia, troviamo molti provirus. Ma la maggior parte ha accumulato delezioni, mutazioni o altri difetti che gli impediscono di produrre un virus capace di replicarsi.
Nel lavoro di McMyn, i provirus considerati geneticamente intatti rappresentavano meno del 10% di quelli rilevati.
Questo significa che misurare semplicemente tutto il DNA di HIV non equivale a misurare il reservoir capace di provocare il rebound. È una distinzione essenziale anche quando leggiamo i risultati di uno studio sulla cura. Una terapia potrebbe diminuire una determinata misura del DNA di HIV senza avere necessariamente eliminato in proporzione analoga le cellule che contengono virus replication-competent. Al contrario, variazioni relativamente piccole della componente intatta possono essere biologicamente più interessanti di grandi variazioni del DNA totale. Per questa ragione esistono diversi sistemi di misurazione e nessuno fornisce da solo la fotografia perfetta.
Il QVOA, quantitative viral outgrowth assay, cerca di riattivare le cellule in laboratorio e misura quelle dalle quali può effettivamente emergere virus replication-competent. È molto informativo, ma complesso, costoso e può sottostimare il reservoir perché una singola stimolazione non risveglia necessariamente tutti i provirus inducibili.
L’IPDA, intact proviral DNA assay, cerca invece caratteristiche genetiche compatibili con un provirus intatto. È più rapido e permette analisi su numeri maggiori di cellule, ma un provirus che appare intatto sulla base delle regioni esaminate non è automaticamente capace di produrre virus, mentre alcune varianti possono essere classificate in modo imperfetto.
In altre parole, perfino stabilire quanto reservoir possiede una persona non è banale, e questo avrà conseguenze importanti quando parleremo degli studi di cura: prima ancora di chiederci se una strategia riduce il reservoir dovremo sempre domandarci come lo ha misurato.
Il reservoir non sta semplicemente fermo: le cellule si moltiplicano
Un secondo elemento ha cambiato profondamente il modo in cui immaginiamo la persistenza di HIV. Una cellula contenente un provirus può dividersi. Quando lo fa, copia anche il proprio DNA e quindi copia il provirus integrato. Nascono così popolazioni di cellule geneticamente imparentate che contengono la stessa integrazione di HIV. È la clonal expansion, l’espansione clonale delle cellule infette.
Nel lavoro sulle persone trattate da oltre vent’anni, quasi l’80% dei virus replication-competent isolati nei partecipanti per i quali era disponibile un numero sufficiente di campioni aveva sequenze env identiche ad altri virus dello stesso campione. È un forte indizio del ruolo svolto dalla proliferazione delle cellule infette nel mantenere il reservoir.
Questo cambia parecchio la metafora.
Non abbiamo soltanto alcune cellule infette molto longeve che riescono ostinatamente a non morire. Alcune di quelle cellule si riproducono, espandendo il clone senza che sia necessario che HIV completi un nuovo ciclo infettivo. È uno dei motivi per cui una ART che blocca quasi completamente nuove infezioni non può, da sola, eliminare il reservoir.
Le cause dell’espansione possono essere diverse. Esiste la proliferazione omeostatica, attraverso la quale l’organismo mantiene le proprie popolazioni di linfociti; può esserci una proliferazione provocata dal riconoscimento di antigeni; può avere importanza, infine, anche il punto preciso del genoma umano nel quale HIV si è integrato.
La revisione pubblicata nel 2025 su Nature Reviews Immunology sottolinea infatti che per comprendere il reservoir dobbiamo mettere insieme almeno tre sistemi: i meccanismi molecolari che regolano la latenza di HIV, la biologia delle cellule CD4+ memory che costituiscono la parte principale del reservoir e le pressioni esercitate dal sistema immunitario.
È un salto concettuale importante: il reservoir non è un residuo passivo dell’infezione. È una popolazione di cellule inserita nella normale biologia del sistema immunitario.
Anche il punto in cui HIV si integra conta
C’è poi un’altra forma di selezione: il DNA di HIV non si integra sempre nello stesso punto del genoma umano. Alcuni siti favoriscono maggiormente l’espressione del provirus; altri si trovano in regioni della cromatina nelle quali la trascrizione è più difficile.
Con il passare degli anni di ART sembra avvenire una sorta di selezione. Le cellule che contengono provirus più attivi, e quindi più facilmente riconoscibili dal sistema immunitario, possono avere maggiori probabilità di essere eliminate. Al contrario, possono sopravvivere e moltiplicarsi più facilmente le cellule nelle quali HIV si è integrato in zone del genoma che ne favoriscono il silenziamento. In questo modo, il reservoir che rimane nel tempo può diventare progressivamente più difficile da individuare e da riattivare.
Una delle immagini che trovo più efficaci viene proprio dalla ricerca clinica ricordata nello STEPS. Nello studio ACTIVATE, panobinostat — un farmaco antitumorale appartenente alla classe degli inibitori delle istone deacetilasi (HDAC) — è stato utilizzato per cercare di riattivare HIV nelle cellule in cui il virus si trovava in stato di latenza, mentre l’interferone-α2a aveva il compito di stimolare la risposta immunitaria. La combinazione ha prodotto un segnale di riduzione del DNA provirale intatto. Ma il dato forse più interessante riguarda ciò che è rimasto: dopo il trattamento erano relativamente più rappresentati provirus integrati in regioni del genoma nelle quali le caratteristiche della cromatina e dell’ambiente circostante ne favorivano il mantenimento in uno stato silente. Lo studio li definisce “epigenetically privileged”: provirus, cioè, che per la posizione e il contesto in cui si trovano sembrano avere una sorta di vantaggio nel sottrarsi alla riattivazione e, di conseguenza, alla possibilità di essere riconosciuti ed eliminati.[2]
Non entrerò qui nel merito dello shock and kill: merita un articolo autonomo. Ma questo risultato ci serve già per capire una cosa: attaccare il reservoir può cambiare il reservoir.
Non stiamo svuotando progressivamente un serbatoio di benzina. Stiamo esercitando una pressione biologica su una popolazione eterogenea e possiamo finire per lasciare proprio le cellule più difficili da raggiungere o da riattivare.
Un altro problema: il sangue non è tutto il corpo
Gran parte di ciò che sappiamo sull’HIV deriva necessariamente dal sangue, perché è relativamente semplice prelevarlo ripetutamente. Ma il sangue periferico è soltanto una piccola parte del sistema nel quale vivono le cellule che possono contenere HIV.
Cellule infette persistono nei linfonodi, nel tessuto linfoide associato all’intestino e in altri compartimenti anatomici, ciascuno con caratteristiche cellulari e immunologiche differenti. La review del 2025 su Nature Reviews Immunology mette esplicitamente tra le caratteristiche fondamentali del reservoir non soltanto dimensioni e clonabilità, ma anche la sua distribuzione cellulare, tissutale e negli organi.[3]
Il sistema nervoso centrale rende il problema ancora più evidente.
Uno studio pubblicato nel 2026, nell’ambito del programma Last Gift, ha esaminato sangue e diverse regioni del sistema nervoso centrale di persone con HIV che avevano mantenuto una soppressione virologica a lungo termine. DNA e trascritti di HIV erano rilevabili in differenti regioni cerebrali e nel midollo spinale, con una notevole eterogeneità fra i tessuti. Lo studio è piccolo, dodici partecipanti, e utilizza campioni ottenuti dopo la morte: non consente quindi generalizzazioni semplicistiche. Ma conferma quanto sia insufficiente pensare al reservoir esclusivamente attraverso ciò che possiamo misurare nel sangue.[4]
Nel sistema nervoso centrale, inoltre, la questione si complica perché, oltre ai linfociti, possono essere coinvolti macrofagi e microglia e perché qualsiasi futura strategia deve confrontarsi anche con l’accesso farmacologico a compartimenti protetti. Cominciamo così a vedere un problema che incontrerà anche CRISPR: possiamo avere una tecnologia capace di modificare perfettamente un provirus nella cellula che riesce a raggiungere, ma questo serve a poco se non riusciamo a portarla nelle cellule giuste, nei tessuti giusti e in una quota sufficiente del reservoir.
È proprio per questo che il problema del delivery, cioè di come far arrivare gli strumenti di gene editing alle cellule bersaglio, è diventato centrale nella ricerca sull’HIV.
Esiste dunque un solo reservoir?
Probabilmente questa è ormai la domanda sbagliata. Esistono provirus difettivi e intatti; provirus trascrizionalmente attivi, inducibili o profondamente silenziati; cellule isolate e grandi cloni; diverse popolazioni di CD4+; reservoir nel sangue e nei tessuti; contesti immunologici diversi. Anche parlare di CD4+ memory, del resto, significa semplificare una realtà molto più complessa: questa popolazione comprende diversi sottotipi, tra cui central memory (T_CM), transitional memory (T_TM), effector memory (T_EM) e stem cell memory (T_SCM), che differiscono per longevità, capacità di proliferazione e contributo alla persistenza di HIV.
La ricerca degli ultimi anni sta quindi sostituendo progressivamente l’immagine di un unico contenitore con quella di un ecosistema della persistenza di HIV. Uso “ecosistema” come metafora, naturalmente, non come termine tecnico, ma aiuta a cogliere una caratteristica fondamentale: le diverse componenti interagiscono e sono sottoposte a pressioni selettive.
Anche il sistema immunitario contribuisce a determinare quali cellule sopravvivono e quali vengono eliminate. CD8+, cellule B, anticorpi e componenti dell’immunità innata possono influenzare dimensioni, clonabilità e distribuzione del reservoir. È per questo che nel 2025 Kulpa, Paiardini e Silvestri[5] sostengono che risolvere il “reservoir problem” richieda di considerare contemporaneamente virus, CD4+ memory e immunità dell’ospite.
Cominciamo così a capire perché nessuna delle strategie tentate finora abbia semplicemente fatto scomparire HIV.
Perché tutto questo conta per la ricerca sulla cura
Per molto tempo abbiamo riassunto una delle principali strategie di cura con un’espressione estremamente efficace: shock and kill. Svegliare HIV dalla latenza e poi eliminare la cellula che lo contiene.
La ricerca ha dimostrato che è possibile produrre lo shock. Il problema è ottenere il kill in misura sufficiente e, soprattutto, raggiungere una porzione abbastanza ampia e biologicamente rilevante del reservoir.
Da qui sono nate o si sono sviluppate strade differenti: combinazioni di latency reversing agents (LRA, farmaci o altre sostanze utilizzati per riattivare HIV dallo stato di latenza), interventi sul sistema immunitario, anticorpi ampiamente neutralizzanti, strategie block and lock che perseguono l’obiettivo opposto di rendere il provirus stabilmente silente, vaccini terapeutici e gene editing.
Nei simposi STEPS questa pluralità è già evidente: drug discovery, risposta viro-immunologica e traduzione clinica vengono rappresentate come componenti dello stesso percorso di ricerca. Il quadro attuale appare sempre più orientato verso strategie combinate, proprio perché nessun singolo intervento sembra in grado, da solo, di affrontare tutte le diverse componenti del reservoir.
Capire che cosa costituisce realmente il reservoir non è quindi un esercizio puramente descrittivo. Serve a stabilire che cosa dobbiamo riuscire a colpire e che cosa possiamo realisticamente aspettarci dalle diverse strategie oggi allo studio. Se un intervento riuscisse a ridurre il reservoir e il sistema immunitario fosse poi capace di controllare ciò che rimane senza ART, potremmo ottenere una remissione durevole; se invece riuscissimo a eliminare dall’organismo tutti i provirus capaci di mantenere o riaccendere l’infezione, arriveremmo a ciò che, personalmente, considero il vero obiettivo: la guarigione.
La distinzione per me non è semantica. Vivo con HIV e, quando parlo di cura, penso alla guarigione: non semplicemente alla possibilità di sospendere la ART senza che il virus torni a replicarsi, ma alla possibilità di eliminare HIV e le conseguenze biologiche della sua presenza nell’organismo. Essere undetectable non significa infatti che HIV sia scomparso. Anche durante una ART pienamente efficace possono persistere attivazione immunitaria e infiammazione cronica, associate nel tempo a un maggior rischio di diverse comorbidità; inoltre, sappiamo oggi che persino alcuni provirus difettivi, incapaci di produrre un virus completo e competente per la replicazione, possono continuare a trascrivere RNA o produrre proteine virali e contribuire alla stimolazione del sistema immunitario.[6]
Una remissione stabile senza terapia sarebbe certamente un risultato clinico straordinario e, allo stato attuale della ricerca, appare un obiettivo più vicino e realistico. Ma non è la stessa cosa della guarigione. Se HIV, o parti biologicamente attive di esso, rimangono nell’organismo, dobbiamo ancora capire se e in quale misura persistano anche l’attivazione immunitaria, l’infiammazione e le loro conseguenze a lungo termine. Per questo, dal mio punto di vista di persona che vive con HIV, la remissione può rappresentare un traguardo importantissimo della ricerca, forse il più raggiungibile nel prossimo futuro, ma non necessariamente il punto d’arrivo.
HIV cure — la serie
- Il reservoir non è solo un nascondiglio
- Shock and kill: quando svegliare HIV non basta
- Possiamo potenziare il sistema immunitario contro HIV?
- Un vaccino per chi HIV ce l’ha già?
- E se invece lo lasciassimo dormire?
- Possiamo cancellare HIV dal DNA?
[1] McMyn NF, Varriale J, Fray EJ, et al. The latent reservoir of inducible, infectious HIV-1 does not decrease despite decades of antiretroviral therapy. J Clin Invest. 2023;133(17):e171554. doi:10.1172/JCI171554.
[2] Armani-Tourret M, Gao C, Hartana CA, et al. Selection of epigenetically privileged HIV-1 proviruses during treatment with panobinostat and interferon-α2a. Cell. 2024;187(5):1238–1254.e14. doi:10.1016/j.cell.2024.01.037.
[3] Kulpa DA, Paiardini M, Silvestri G. Immune-mediated strategies to solving the HIV reservoir problem. Nat Rev Immunol. 2025;25:542–553. doi:10.1038/s41577-025-01136-7.
[4] Trunfio M, Caballero G, Gomez-Moreno V, et al. Central Nervous System T-cell immune architecture, and not HIV burden, tracks with cognition under long-term viral suppression. PLoS Pathog. 2026;22(6):e1014351. doi:10.1371/journal.ppat.1014351.
[5] Kulpa DA, Paiardini M, Silvestri G. Immune-mediated strategies to solving the HIV reservoir problem. Nat Rev Immunol. 2025;25:542–553. doi:10.1038/s41577-025-01136-7.
[6] Kilroy JM, Deokar AA, Patalano S, et al. Intragenic transcription from defective HIV proviruses triggers interferon responses in myeloid cells. J Virol. Published online August 10, 2026:e00552-26. doi:10.1128/jvi.00552-26.