L’età del sistema immunitario

Quando non basta più contare gli anni

Per decenni la vaccinazione antinfluenzale è stata una delle raccomandazioni più semplici della medicina preventiva: superati i 65 anni, il rischio di complicanze aumenta e vaccinarsi ogni anno diventa particolarmente importante. Dietro questa soglia anagrafica, tuttavia, si nasconde una domanda molto meno banale di quanto possa sembrare. Il problema è davvero l’età, oppure è il modo in cui l’età modifica il funzionamento del sistema immunitario?

Negli ultimi anni questa domanda ha progressivamente cambiato il modo in cui viene affrontata la vaccinazione degli anziani. Non si tratta più soltanto di stabilire chi abbia un rischio maggiore di contrarre un’influenza grave, ma di comprendere se il sistema immunitario di alcune persone sia ancora in grado di rispondere efficacemente allo stimolo vaccinale. È una distinzione sottile ma fondamentale: un vaccino non protegge semplicemente perché viene somministrato, protegge se riesce a indurre una risposta immunitaria sufficientemente robusta e duratura.

È proprio da questa osservazione che nasce il razionale dei vaccini antinfluenzali ad alto dosaggio. A differenza del vaccino standard, essi contengono una quantità quattro volte maggiore dell’antigene virale, con l’obiettivo di compensare almeno in parte la ridotta capacità del sistema immunitario degli anziani di produrre una risposta efficace. Questa ipotesi è stata verificata per la prima volta su larga scala nel trial randomizzato pubblicato da DiazGranados e collaboratori nel 2014, che ha coinvolto quasi 32.000 persone di almeno 65 anni e ha dimostrato una riduzione del 24,2% dei casi di influenza confermata in laboratorio rispetto al vaccino standard.²

Negli anni successivi numerosi studi hanno ulteriormente approfondito questa strategia, fino alla pubblicazione su The Lancet Healthy Longevity della più ampia revisione sistematica e meta-analisi oggi disponibile sull’argomento.¹ Gli autori hanno raccolto tutti gli studi randomizzati che confrontavano direttamente il vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio con quello standard nelle persone di almeno 65 anni, selezionando esclusivamente quelli che rispettavano rigorosi criteri metodologici. Il risultato è una meta-analisi che comprende oltre seicentomila partecipanti e che, proprio grazie alla numerosità del campione, consente di valutare con maggiore precisione benefici e limiti di questa strategia vaccinale.

L’aspetto forse più interessante del lavoro è la scelta degli endpoint. Gli autori non si sono limitati a confrontare la quantità di anticorpi prodotti dopo la vaccinazione, un parametro certamente importante ma pur sempre intermedio. Hanno invece privilegiato esiti di interesse clinico: l’influenza confermata in laboratorio, i ricoveri correlati all’influenza, le ospedalizzazioni per polmonite o per cause cardiorespiratorie e, infine, la mortalità. In altre parole, la domanda non era se il sistema immunitario producesse una risposta più intensa, ma se quella risposta si traducesse in un beneficio concreto per le persone vaccinate.¹

I risultati mostrano un quadro convincente, anche se non privo di sfumature. Rispetto al vaccino standard, quello ad alto dosaggio riduce in maniera significativa l’incidenza dell’influenza confermata e diversi tipi di ricovero ospedaliero, compresi quelli attribuibili a complicanze respiratorie e cardiovascolari. Si tratta di esiti clinicamente rilevanti, soprattutto in una popolazione nella quale anche un singolo episodio influenzale può rappresentare l’inizio di un rapido declino funzionale.¹

Al tempo stesso, però, la meta-analisi non dimostra un vantaggio statisticamente significativo sulla mortalità complessiva. Gli stessi autori invitano inoltre a interpretare i risultati con equilibrio, ricordando che gli studi inclusi presentano un certo grado di eterogeneità e che il confronto diretto con altri vaccini “potenziati”, come quelli adiuvati o ricombinanti, rimane ancora limitato.¹ La conclusione, quindi, non è che il vaccino ad alto dosaggio rappresenti una soluzione definitiva, ma che esistono prove sufficientemente solide per affermare che, nelle persone anziane, aumentare lo stimolo immunologico può tradursi in un beneficio clinico misurabile.

Queste evidenze hanno progressivamente influenzato anche la pratica clinica. Negli Stati Uniti, ad esempio, l’Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) raccomanda oggi, per le persone di almeno 65 anni, l’impiego preferenziale di vaccini progettati per aumentare l’immunogenicità, tra cui quello ad alto dosaggio, pur riconoscendo che il vaccino standard rimane comunque preferibile alla mancata vaccinazione.³

È proprio quest’ultimo aspetto che merita di essere sottolineato. La lezione più interessante di questa ricerca non riguarda tanto il vaccino in sé, quanto il presupposto biologico da cui prende origine. Il vaccino ad alto dosaggio non è stato sviluppato perché le persone con più di 65 anni abbiano automaticamente un rischio maggiore di influenza, ma perché con l’età cambia il funzionamento del sistema immunitario e, di conseguenza, cambia anche il modo in cui l’organismo risponde alla vaccinazione.

La soglia dei 65 anni rappresenta quindi uno strumento pratico, non una verità biologica. È una convenzione che identifica una popolazione nella quale il declino della risposta immunitaria diventa sufficientemente frequente da giustificare una diversa strategia vaccinale. Resta però aperta una questione più generale, destinata ad assumere un ruolo sempre più centrale nella medicina dei prossimi anni: quanto conta davvero l’età anagrafica e quanto, invece, l’età biologica del sistema immunitario?

Quando l’età biologica non coincide con quella anagrafica

Se l’invecchiamento del sistema immunitario rappresenta il presupposto biologico sul quale si fonda l’impiego dei vaccini antinfluenzali ad alto dosaggio negli anziani, la domanda successiva diventa quasi inevitabile: l’età è davvero l’unico fattore capace di modificare in modo significativo la risposta immunitaria?

Negli ultimi vent’anni la ricerca sull’HIV ha progressivamente messo in discussione questa idea. Grazie alla terapia antiretrovirale, oggi la maggior parte delle persone con HIV raggiunge una soppressione virologica stabile e un’aspettativa di vita sempre più vicina a quella della popolazione generale. Questo risultato, straordinario sul piano clinico, ha però aperto un nuovo campo di studio. Se il virus è controllato e il sistema immunitario recupera almeno in parte la propria funzionalità, perché alcune condizioni tipicamente associate all’invecchiamento continuano a manifestarsi con maggiore frequenza o in età relativamente più giovane rispetto alla popolazione HIV-negativa?

La risposta, come spesso accade in medicina, non è unica. L’infezione da HIV determina una profonda alterazione del sistema immunitario già nelle fasi iniziali della malattia e, anche quando la replicazione virale viene efficacemente soppressa dalla terapia, non tutti i processi biologici ritornano completamente alla normalità. Numerosi studi hanno documentato la persistenza di uno stato di attivazione immunitaria cronica e di infiammazione sistemica di basso grado, alimentato da fattori diversi tra loro: il danno immunologico accumulato prima dell’inizio della terapia, la persistenza dei reservoir virali, la traslocazione microbica attraverso una barriera intestinale alterata e la frequente presenza di coinfezioni croniche, come quella da citomegalovirus. Questi meccanismi, pur non causando una ripresa della replicazione dell’HIV, mantengono il sistema immunitario in una condizione di stimolazione continua, che nel tempo può contribuire all’insorgenza di fragilità e comorbidità.^3-5

In questo contesto sono diventati sempre più frequenti termini come immunosenescenza e inflammaging, inizialmente utilizzati quasi esclusivamente per descrivere l’invecchiamento fisiologico. È importante, tuttavia, evitare una semplificazione. Dire che una persona con HIV presenta caratteristiche immunologiche simili a quelle osservate negli anziani non significa affermare che stia “invecchiando più velocemente” in senso assoluto o che il processo biologico sia identico. Le cause sono differenti e differenti sono anche molte delle loro manifestazioni. Ciò che interessa ai ricercatori è piuttosto la convergenza di alcuni meccanismi biologici: percorsi diversi sembrano produrre, almeno in parte, alterazioni funzionali comuni del sistema immunitario.

Questa distinzione è fondamentale anche per interpretare correttamente uno degli studi più citati negli ultimi anni quando si parla di HIV e invecchiamento: il progetto COBRA (Comorbidity in Relation to AIDS). L’obiettivo dei ricercatori non era stabilire di quanti anni “invecchino” le persone con HIV, né elaborare uno slogan facilmente comunicabile. Lo studio si proponeva invece di verificare se diversi indicatori biologici dell’invecchiamento mostrassero un avanzamento rispetto a quanto atteso in persone con HIV in trattamento efficace, confrontandole con controlli HIV-negativi accuratamente selezionati per età e stile di vita.⁶

Per farlo, il gruppo di ricerca ha utilizzato una misura composita dell’età biologica, costruita integrando differenti biomarcatori associati ai processi di invecchiamento. L’interesse dello studio non risiede tanto nel valore numerico finale della cosiddetta age advancement, quanto nel significato biologico del risultato: l’età riportata sulla carta d’identità non descrive necessariamente lo stato biologico dell’organismo. Due persone della stessa età cronologica possono presentare profili biologici molto diversi e, nel gruppo delle persone con HIV, questa discrepanza è risultata significativamente più frequente.⁶

È proprio questo il contributo più importante del progetto COBRA. Lo studio non dimostra che tutte le persone con HIV siano biologicamente più anziane, né che esista un numero di anni valido per tutti. Dimostra invece che l’età biologica è una dimensione misurabile, distinta da quella anagrafica e potenzialmente più utile per comprendere alcuni aspetti dell’invecchiamento associato all’HIV. Una conclusione che, negli anni successivi, ha trovato conferma anche attraverso studi basati sugli orologi epigenetici, capaci di stimare l’età biologica analizzando specifici pattern di metilazione del DNA. Pur utilizzando metodologie differenti, questi lavori convergono su un punto essenziale: nelle persone con HIV la cronologia, da sola, non sempre descrive adeguatamente la biologia dell’invecchiamento.⁷⁻⁹

È una conclusione che merita attenzione, ma anche prudenza. L’età biologica non è ancora uno strumento clinico utilizzato nella pratica quotidiana e i diversi biomarcatori disponibili non sono perfettamente sovrapponibili. Rimane tuttavia un concetto ormai consolidato nella ricerca: l’invecchiamento non coincide necessariamente con il numero di anni trascorsi dalla nascita. E, forse, è proprio questa distinzione ad aprire prospettive nuove quando ci si interroga sul modo migliore di prevenire le malattie nelle persone che vivono con HIV.

Dall’età biologica alla vulnerabilità biologica

Se il progetto COBRA ha contribuito a dimostrare che l’età biologica non coincide necessariamente con quella anagrafica, negli stessi anni un altro filone di ricerca ha cercato di rispondere a una domanda ancora più concreta: che cosa significa, nella pratica clinica, invecchiare con l’HIV?

Fra i ricercatori che hanno maggiormente contribuito a questo cambiamento di prospettiva vi è Giovanni Guaraldi, infettivologo dell’Università di Modena e Reggio Emilia. Attraverso gli studi della Modena HIV Metabolic Clinic, il suo gruppo ha progressivamente spostato l’attenzione da un modello centrato sulle singole patologie a uno che considera la persona nella sua complessità, introducendo nella ricerca sull’HIV concetti propri della moderna geriatria, come fragilità, capacità intrinseca e accumulo dei deficit ^9-11.

Per molti anni l’invecchiamento delle persone con HIV è stato descritto soprattutto attraverso l’aumento della frequenza di alcune comorbidità: malattie cardiovascolari, insufficienza renale, osteoporosi, diabete, tumori non AIDS-correlati e disturbi neurocognitivi. Questo approccio ha avuto il merito di documentare come il successo della terapia antiretrovirale avesse trasformato il panorama clinico dell’infezione, ma presentava anche un limite. Considerava ogni malattia separatamente, senza interrogarsi sul motivo per cui condizioni apparentemente indipendenti tendessero ad accumularsi nella stessa persona.

La risposta proposta da Guaraldi è che il problema non risiede soltanto nel numero delle diagnosi, ma nella progressiva riduzione della riserva funzionale dell’organismo. Due persone della stessa età possono avere lo stesso numero di patologie croniche e, tuttavia, presentare livelli molto diversi di autonomia, resilienza e capacità di recupero dopo un evento acuto. È questa perdita di riserva biologica che definisce la fragilità (frailty), un concetto ormai centrale nella moderna geriatria e sempre più rilevante anche nella medicina dell’HIV.¹¹

Per descrivere questa condizione, il gruppo di Modena ha utilizzato il Frailty Index, uno strumento che non misura una singola malattia, ma l’accumulo progressivo di deficit in molteplici domini della salute: patologie croniche, limitazioni funzionali, alterazioni cognitive, sintomi, parametri di laboratorio e altri indicatori clinici. L’idea è semplice quanto potente. Non è un singolo deficit a determinare la vulnerabilità di una persona, ma la loro progressiva somma. Più aumenta il numero dei deficit, maggiore diventa il rischio di ospedalizzazione, disabilità e mortalità.¹²

Questo approccio ha un’importante conseguenza concettuale. Sposta il focus dall’età cronologica alla vulnerabilità biologica. Una persona di 55 anni con numerose comorbidità, politerapia, ridotta capacità funzionale e un elevato Frailty Index può essere clinicamente più fragile di una persona di 70 anni che mantiene una buona autonomia e presenta pochi deficit accumulati. In altre parole, l’età anagrafica rappresenta soltanto una delle variabili che contribuiscono a definire lo stato di salute complessivo.

Questa prospettiva ha progressivamente portato a integrare nella ricerca sull’HIV strumenti tipici della valutazione geriatrica multidimensionale. La presenza di fragilità, declino funzionale, deterioramento cognitivo o isolamento sociale può influenzare in maniera sostanziale la prognosi e la qualità della vita, indipendentemente dall’efficacia della terapia antiretrovirale.⁹⁻¹¹

Naturalmente, tutto questo non significa che le persone con HIV debbano essere considerate “anziane” prima del tempo. Sarebbe una conclusione tanto semplicistica quanto errata. Il messaggio che emerge da questi studi è diverso. L’HIV ha reso evidente che l’età cronologica, da sola, non è più sufficiente a descrivere la complessità dell’invecchiamento. La stessa età può corrispondere a livelli molto diversi di vulnerabilità biologica e, di conseguenza, a bisogni preventivi differenti.

A questo punto il quadro inizia a delinearsi con maggiore chiarezza. Da un lato, la ricerca sui vaccini antinfluenzali negli anziani mostra che modificare una strategia preventiva può produrre benefici clinici quando cambia il funzionamento del sistema immunitario. Dall’altro, gli studi sull’HIV indicano che l’età biologica e la vulnerabilità biologica non coincidono necessariamente con l’età riportata sulla carta d’identità. Rimane però una domanda ancora senza risposta: queste due linee di ricerca, finora rimaste sostanzialmente parallele, potrebbero incontrarsi?

Una domanda che vale la pena porsi

A questo punto le diverse linee di ricerca iniziano a convergere.

Da un lato sappiamo che, negli anziani, il declino della risposta immunitaria ha spinto a sviluppare vaccini antinfluenzali contenenti una quantità maggiore di antigene. Non si tratta di una scelta empirica, ma della conseguenza di un principio biologico ben documentato: quando il sistema immunitario risponde meno efficacemente, modificare la strategia vaccinale può tradursi in un beneficio clinico.¹^,²

Dall’altro lato, la ricerca sull’HIV ha dimostrato che l’età cronologica non rappresenta sempre un indicatore affidabile dello stato funzionale del sistema immunitario. Persistente attivazione immunitaria, infiammazione cronica, immunosenescenza e fragilità descrivono un quadro biologico complesso, nel quale una parte delle persone che vivono con HIV presenta caratteristiche immunologiche che non riflettono semplicemente la propria età anagrafica.³⁻¹¹

È a questo punto che nasce una domanda apparentemente semplice, ma scientificamente legittima: se l’impiego del vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio è giustificato dalla ridotta capacità del sistema immunitario di rispondere allo stimolo vaccinale, perché il criterio di accesso dovrebbe dipendere esclusivamente dall’età anagrafica?

La domanda è importante anche per un altro motivo. Oggi le raccomandazioni internazionali considerano le persone con HIV un gruppo a maggiore rischio di complicanze influenzali e ne raccomandano la vaccinazione annuale. Tuttavia, nella maggior parte dei Paesi, la scelta della formulazione vaccinale continua a essere determinata quasi esclusivamente dall’età o da criteri amministrativi, non dalla presenza di alterazioni immunologiche documentate. L’HIV viene cioè considerato un motivo per vaccinare, ma non necessariamente un elemento da prendere in considerazione nella scelta del tipo di vaccino.

Naturalmente, formulare questa domanda non significa suggerire che tutte le persone con HIV dovrebbero ricevere il vaccino ad alto dosaggio. Sarebbe una conclusione priva di basi scientifiche. Le alterazioni immunologiche associate all’HIV sono estremamente eterogenee. Dipendono dall’età, dal tempo trascorso prima dell’inizio della terapia, dalla ricostituzione immunologica, dalla presenza di comorbidità e da numerosi altri fattori. È quindi improbabile che una strategia uniforme possa essere appropriata per tutti.

La questione, semmai, è un’altra. Se la moderna ricerca sull’HIV ci ha insegnato che l’età biologica può differire in modo significativo da quella cronologica e che la vulnerabilità immunologica non coincide necessariamente con il numero di anni trascorsi dalla nascita, allora è ragionevole chiedersi se anche le strategie vaccinali debbano essere valutate sulla base di questi parametri, anziché affidarsi esclusivamente alla carta d’identità.

Per molti anni questa domanda è rimasta puramente teorica. Esisteva un razionale biologico convincente, ma mancavano studi capaci di verificare se il vaccino ad alto dosaggio producesse davvero una risposta immunitaria migliore nelle persone che vivono con HIV. Senza dati sperimentali, qualsiasi ipotesi sarebbe rimasta tale.

Negli ultimi anni, però, questa situazione ha iniziato a cambiare. Alcuni gruppi di ricerca hanno deciso di verificare sperimentalmente proprio questa ipotesi, cercando di capire se un vaccino sviluppato per contrastare l’immunosenescenza dell’anziano potesse offrire vantaggi anche in una popolazione caratterizzata da alterazioni immunologiche differenti, ma in parte convergenti. I risultati di uno di questi studi, pubblicato nel 2026, rappresentano il primo tassello di una risposta che, pur ancora lontana dall’essere definitiva, merita attenzione.¹²

Quando la teoria incontra i dati

Per molti anni il possibile impiego del vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio nelle persone che vivono con HIV è rimasto un’ipotesi sostenuta soprattutto da considerazioni biologiche. Da una parte esistevano solide evidenze sul beneficio della formulazione ad alto dosaggio negli anziani; dall’altra erano ormai ben documentate le alterazioni immunologiche associate all’HIV, anche in presenza di una terapia antiretrovirale efficace. Mancava però il passaggio fondamentale: verificare sperimentalmente se queste conoscenze potessero tradursi in una migliore risposta vaccinale.

Un primo contributo in questa direzione è arrivato nel 2026 con uno studio pubblicato su JCI Insight, che ha confrontato direttamente il vaccino antinfluenzale quadrivalente ad alto dosaggio (high-dose quadrivalent influenza vaccine, HD-IIV4) con la formulazione quadrivalente standard (SD-IIV4) in persone che vivevano con HIV.¹²

Lo studio ha arruolato 223 partecipanti di età pari o superiore a 65 anni, tutti in terapia antiretrovirale, con carica virale soppressa e un buon recupero immunologico. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere il vaccino ad alto dosaggio oppure quello standard, mentre un gruppo di controllo costituito da persone HIV-negative della stessa fascia di età ha ricevuto il vaccino ad alto dosaggio. L’obiettivo non era dimostrare una riduzione dei ricoveri o dei casi di influenza, come nella metanalisi discussa all’inizio di questo articolo, bensì valutare in modo estremamente dettagliato la risposta immunitaria indotta dalla vaccinazione.

I ricercatori hanno analizzato sia la risposta umorale, cioè la produzione di anticorpi neutralizzanti contro i ceppi influenzali contenuti nel vaccino, sia la risposta cellulare, valutando l’attivazione dei linfociti T CD4+ e CD8+, la produzione di citochine e altri marcatori dell’immunità adattativa. Si tratta di un approccio particolarmente rilevante nelle persone che vivono con HIV, nelle quali la sola misurazione degli anticorpi potrebbe non descrivere completamente l’efficacia della risposta immunitaria.

I risultati sono stati coerenti con l’ipotesi biologica da cui lo studio prendeva le mosse. Rispetto alla formulazione standard, il vaccino ad alto dosaggio ha determinato una risposta anticorpale significativamente più intensa nei confronti di diversi ceppi influenzali e ha indotto anche una risposta cellulare più robusta, con un’attivazione più marcata dei linfociti T specifici per l’influenza. In altre parole, aumentando la quantità di antigene somministrata, il sistema immunitario delle persone con HIV è stato in grado di sviluppare una risposta immunologica quantitativamente e qualitativamente superiore rispetto a quella ottenuta con il vaccino standard.¹²

Un altro aspetto interessante riguarda il confronto con il gruppo HIV-negativo. Pur ricevendo lo stesso vaccino ad alto dosaggio, le persone che vivevano con HIV hanno continuato a mostrare alcune differenze nei profili immunologici rispetto ai controlli, confermando che la soppressione virologica non elimina completamente tutte le alterazioni del sistema immunitario. Allo stesso tempo, però, lo studio dimostra che queste differenze non impediscono di ottenere un significativo potenziamento della risposta vaccinale attraverso una formulazione più immunogenica.

È importante comprendere correttamente il significato di questi risultati. Lo studio non dimostra che il vaccino ad alto dosaggio riduca i ricoveri, le complicanze o la mortalità nelle persone con HIV. Non era progettato per rispondere a questa domanda e il numero di partecipanti sarebbe stato insufficiente per misurare questi esiti clinici. Ciò che dimostra è un passaggio precedente, ma essenziale: il razionale biologico non è soltanto teorico. La formulazione ad alto dosaggio è effettivamente capace di stimolare una risposta immunitaria più intensa anche nelle persone che vivono con HIV.

È una distinzione cruciale. In medicina, un miglioramento dei biomarcatori immunologici non si traduce automaticamente in un beneficio clinico. Tuttavia, rappresenta spesso il primo passo necessario per giustificare studi più ampi, progettati per verificare se quel vantaggio immunologico si traduca anche in una riduzione delle infezioni, delle ospedalizzazioni e delle loro conseguenze.

Per la prima volta, quindi, la discussione sull’impiego del vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio nelle persone con HIV non si fonda più soltanto su analogie biologiche con l’invecchiamento o su ipotesi fisiopatologiche. Esiste ora una dimostrazione sperimentale che la risposta immunitaria può essere potenziata. La domanda che rimane aperta non è più se questo sia possibile, ma se tale potenziamento sia sufficiente a migliorare gli esiti clinici e, in futuro, a modificare le raccomandazioni vaccinali.¹²

Quali domande rimangono aperte?

Lo studio pubblicato su JCI Insight rappresenta un passo importante, ma non conclude il dibattito. Al contrario, lo apre. Come accade spesso nella ricerca biomedica, ogni risposta genera nuove domande e, in questo caso, le domande sono forse ancora più interessanti dei risultati già ottenuti.

Il primo limite riguarda gli endpoint dello studio. I ricercatori hanno dimostrato che il vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio induce una risposta anticorpale e cellulare più intensa rispetto alla formulazione standard nelle persone che vivono con HIV. Si tratta di un risultato biologicamente rilevante, ma non equivale ancora a dimostrare un beneficio clinico. Per affermare che questa strategia riduca realmente il rischio di influenza, di ospedalizzazione, di polmonite o di morte sarebbero necessari studi molto più ampi, con un numero di partecipanti sufficiente a misurare questi eventi.¹²

Questo non significa che i dati attuali abbiano un valore limitato. Al contrario. La storia della vaccinologia insegna che la dimostrazione di una migliore immunogenicità rappresenta spesso il primo passaggio nello sviluppo di nuove strategie preventive. È il presupposto sul quale costruire studi successivi, non il loro punto di arrivo.

Esiste poi una seconda questione, forse ancora più stimolante. Le persone che vivono con HIV non costituiscono un gruppo omogeneo. Oggi convivono sotto la stessa definizione clinica individui con caratteristiche profondamente diverse: persone che hanno iniziato precocemente la terapia e presentano una funzione immunitaria pressoché normale, altre con una ricostituzione immunologica incompleta, persone anziane, soggetti con multimorbidità, con fragilità clinica o con un marcato stato infiammatorio persistente. È difficile immaginare che una singola strategia vaccinale rappresenti la soluzione migliore per tutti.

Gli studi condotti finora suggeriscono quindi una prospettiva diversa. La domanda potrebbe non essere se tutte le persone con HIV debbano ricevere il vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio, ma quali persone possano trarne un beneficio clinico significativo. In altre parole, il criterio di scelta potrebbe spostarsi progressivamente dalla semplice età anagrafica alla valutazione della vulnerabilità biologica.

Naturalmente siamo ancora lontani da questo scenario. Oggi non disponiamo di biomarcatori validati che consentano di identificare, nella pratica clinica, le persone che potrebbero beneficiare maggiormente di una formulazione vaccinale più immunogenica. Allo stesso modo, non sappiamo quale peso attribuire a fattori come il numero dei linfociti CD4, il rapporto CD4/CD8, la presenza di fragilità, il carico di comorbidità o altri indicatori di immunosenescenza. Sono tutte domande che richiederanno studi dedicati.

Ed è proprio questo, probabilmente, il contributo più importante dello studio pubblicato su JCI Insight. Non tanto aver dimostrato che il vaccino ad alto dosaggio debba entrare nella pratica clinica delle persone con HIV, quanto aver mostrato che questa ipotesi è sufficientemente plausibile da meritare di essere studiata con trial progettati per valutare gli esiti che contano davvero per i pazienti: ammalarsi meno, essere ricoverati meno frequentemente e vivere più a lungo e in migliori condizioni di salute.¹²

Conclusioni

Per molti anni l’invecchiamento delle persone che vivono con HIV è stato considerato quasi esclusivamente come un problema di aumento delle comorbidità. La ricerca degli ultimi due decenni ha progressivamente modificato questa prospettiva, mostrando come l’età cronologica rappresenti soltanto una parte della storia. Immunosenescenza, infiammazione persistente, fragilità ed età biologica descrivono una realtà molto più complessa, nella quale persone della stessa età possono presentare livelli di vulnerabilità profondamente differenti.

È proprio questa evoluzione delle conoscenze ad aver reso possibile una domanda che, fino a pochi anni fa, sarebbe apparsa quasi fuori luogo: se alcune strategie vaccinali vengono adattate alle caratteristiche biologiche del sistema immunitario negli anziani, potrebbero essere utili anche in persone che vivono con HIV e presentano alterazioni immunologiche in parte sovrapponibili?

Lo studio pubblicato nel 2026 su JCI Insight non risponde definitivamente a questa domanda. Dimostra però che non si tratta più di una semplice speculazione teorica. Esiste un razionale biologico coerente, esiste una dimostrazione sperimentale di una maggiore immunogenicità e, soprattutto, esiste oggi una base scientifica sufficiente per progettare studi clinici in grado di valutare se questo vantaggio immunologico si traduca anche in una migliore protezione dall’influenza e dalle sue complicanze.¹²

Naturalmente sarebbe prematuro proporre modifiche alle raccomandazioni vaccinali sulla base delle evidenze oggi disponibili. La ricerca procede per gradi e, prima di cambiare la pratica clinica, dovrà chiarire quali persone possano realmente beneficiare di una formulazione ad alto dosaggio e quali criteri permettano di identificarle. È possibile che l’età anagrafica continui a essere il parametro più utile; è altrettanto possibile che, almeno in alcuni contesti, vengano progressivamente affiancati indicatori di vulnerabilità biologica. Oggi non lo sappiamo.

Il messaggio più interessante che emerge da questa vicenda va oltre il vaccino antinfluenzale. L’HIV ha spesso anticipato cambiamenti destinati a influenzare l’intera medicina: dalla gestione delle patologie croniche alla personalizzazione delle terapie, fino alla comprensione dell’invecchiamento biologico. È lo stesso percorso che la medicina dell’HIV ha già compiuto in molti altri ambiti. La progressiva personalizzazione della terapia antiretrovirale ha insegnato che soluzioni identiche per tutti raramente sono quelle migliori. Con il tempo, le decisioni cliniche hanno imparato a considerare non soltanto il virus, ma anche la persona: le sue caratteristiche, le sue fragilità, le sue esigenze. Se un domani anche la prevenzione vaccinale evolvesse nella stessa direzione, adattando le proprie strategie alle caratteristiche biologiche individuali anziché affidarsi esclusivamente all’età anagrafica, rappresenterebbe un’ulteriore tappa di questo percorso, più che un cambio di paradigma.

È questa, forse, la domanda che vale la pena continuare a studiare. Non tanto se il vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio debba essere raccomandato oggi a tutte le persone che vivono con HIV, quanto se l’HIV possa aiutarci, ancora una volta, a comprendere come rendere la medicina preventiva più precisa, più personalizzata e, in definitiva, più efficace.¹²

References

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