Dopo aver cercato di svegliare HIV con lo shock and kill e di rendere il sistema immunitario più capace di combatterlo con immunoterapie, bNAbs e vaccini terapeutici, il block and lock propone quasi il contrario: invece di costringere il virus latente a mostrarsi per poi tentare di eliminarlo, perché non provare a impedirgli definitivamente di svegliarsi?
A prima vista potrebbe sembrare una resa. Il provirus rimarrebbe integrato nel DNA della cellula e quindi HIV non sarebbe stato eliminato dall’organismo. Ma c’è una differenza biologica fondamentale fra un provirus semplicemente latente e uno che sia stato reso profondamente e stabilmente silenzioso. Il primo può continuare ad avere una certa attività trascrizionale e, soprattutto, conserva la possibilità di riattivarsi. L’obiettivo del block and lock è diverso: bloccare la trascrizione di HIV e modificare progressivamente l’ambiente che circonda il provirus, ossia la struttura della cromatina e i meccanismi cellulari che regolano l’attività del provirus, fino a renderne estremamente difficile — idealmente impossibile — la riattivazione anche dopo la sospensione della ART. È ciò che viene chiamato deep latency, latenza profonda.[1]
Ed è qui che la strategia diventa, almeno per me, particolarmente interessante. Se HIV rimane nel DNA ma non viene trascritto, non vengono prodotti RNA virali e, andando fino in fondo all’obiettivo teorico, neppure le proteine virali che segnalano al sistema immunitario la presenza dell’infezione. Una cellula che contiene un provirus realmente silenziato potrebbe quindi diventare, sotto questo aspetto, sostanzialmente invisibile alla risposta immunitaria specifica contro HIV. Il sistema immunitario non dovrebbe continuare a combattere qualcosa che non si esprime.
Ma quell’«se» è enorme. Non basta ridurre molto la trascrizione. Una quantità residua di RNA o proteine virali non equivale a nessuna produzione virale, e non possiamo automaticamente concludere che siano scomparse le possibili conseguenze biologiche della persistenza di HIV. Per considerare questa strada qualcosa di più di una remissione virologica dovremmo poter dimostrare non soltanto che il virus non produce un rebound senza ART, ma che il silenziamento è realmente stabile, che riguarda tutti i provirus capaci di riattivarsi e che la loro permanenza nell’organismo non continua ad alimentare attivazione immunitaria, infiammazione o altri effetti biologici.
In altre parole, il block and lock pone una domanda molto più interessante di «possiamo tenere bassa la carica virale senza farmaci?». La domanda è: se HIV rimane fisicamente nell’organismo ma diventa biologicamente muto, la sua presenza continua ad avere conseguenze? Se la risposta fosse davvero no, la distinzione fra remissione e cura diventerebbe molto meno semplice di quanto possa sembrare.
Come si mette HIV sotto chiave?
Per capirlo bisogna tornare a Tat, una proteina di HIV che abbiamo appena incontrato parlando del vaccino italiano, ma che qui svolge un ruolo completamente diverso. Tat è uno dei principali acceleratori della trascrizione virale. Quando una cellula comincia a trascrivere il provirus, inizialmente il processo è poco efficiente; la produzione di Tat crea però un circuito di amplificazione: Tat favorisce una trascrizione molto più efficiente, che produce altro Tat e quindi altra trascrizione. HIV, una volta che comincia a parlare, dispone insomma di un meccanismo per alzare rapidamente la voce.
Una delle strategie block and lock più studiate cerca di interrompere proprio questo circuito utilizzando didehydro-cortistatin A (dCA), una molecola che inibisce Tat. Il risultato ricercato non è semplicemente bloccare temporaneamente la produzione del virus come fa un antiretrovirale: mantenendo a lungo interrotto il circuito Tat-TAR, attorno al promotore di HIV possono accumularsi modificazioni epigenetiche repressive e la cromatina può assumere una configurazione sempre meno favorevole alla trascrizione. Il block, insomma, dovrebbe progressivamente produrre il lock.
Qui è necessario mettere un limite molto netto alle aspettative. Nel 2026 il block and lock rimane essenzialmente una strategia preclinica. La didehydro-cortistatin A è ancora il composto più studiato per questo approccio, ma non è mai stata sperimentata in un trial clinico sull’uomo. I risultati più avanzati provengono da cellule di persone con HIV studiate in laboratorio e da modelli animali, in particolare topi umanizzati. In questi ultimi dCA ha ridotto la trascrizione di HIV nei tessuti e, dopo l’interruzione della ART, ha ritardato e ridotto il rebound virale; non lo ha però impedito.[2]
E questo è un punto sostanziale. Il block è stato dimostrato sperimentalmente; il vero lock, quello che ci interessa, molto meno. Non basta infatti sopprimere la trascrizione mentre il farmaco è presente: bisogna indurre un cambiamento sufficientemente profondo e stabile da impedire al provirus di ricominciare a esprimersi quando il trattamento viene tolto. Una review del 2026 sottolinea proprio questo limite: molti degli approcci studiati producono una repressione parziale o reversibile, mentre manca ancora la dimostrazione di un silenziamento permanente e indipendente dal farmaco.[3]
Se però un giorno riuscissimo davvero a ottenere quel lock, la domanda diventerebbe ancora più interessante. Un provirus stabilmente silenziato rimarrebbe fisicamente nel DNA della cellula, ma non dovrebbe produrre RNA virale e proteine virali. In queste condizioni la cellula infetta non offrirebbe al sistema immunitario gli antigeni attraverso i quali HIV viene riconosciuto. Non sarebbe quindi semplicemente un virus «controllato»: sarebbe un virus biologicamente silenziato.
È una distinzione fondamentale. In virologia pochissima espressione virale e nessuna espressione virale non sono la stessa cosa. Se rimane una trascrizione residua, possono continuare a essere prodotti RNA e proteine di HIV e resta aperta la possibilità che questa attività contribuisca all’attivazione immunitaria e all’infiammazione cronica. Se invece la trascrizione fosse realmente azzerata e il silenziamento fosse permanente, dovremmo porci una domanda diversa: un provirus che rimane nel genoma ma non produce più nulla e non può più riattivarsi continua ad avere conseguenze biologiche per l’organismo?
Oggi non conosciamo la risposta, perché quel risultato non è stato ancora ottenuto nell’uomo. Ma se la risposta fosse no, il block and lock metterebbe seriamente alla prova anche il confine che abbiamo tracciato fra remissione e cura: HIV non sarebbe stato eradicato, ma potrebbe essere diventato biologicamente irrilevante.
Non c’è una sola serratura
dCA è stata fondamentale per dimostrare che l’idea del block and lock ha una base biologica, ma non è l’unico modo con cui i ricercatori stanno cercando di rendere HIV stabilmente silenzioso. Il punto di arrivo è lo stesso; possono cambiare, invece, i meccanismi utilizzati per raggiungerlo.
Una strada particolarmente interessante riguarda addirittura il luogo nel quale il provirus si inserisce nel DNA della cellula. HIV non sceglie completamente a caso: grazie anche all’interazione fra la propria integrasi e una proteina cellulare chiamata LEDGF/p75, tende a integrarsi in regioni del genoma relativamente attive, dove trova condizioni favorevoli alla propria trascrizione. I LEDGINs, molecole che interferiscono con questa interazione, possono modificare questa preferenza e spingere l’integrazione verso regioni meno attive della cromatina. In altre parole, invece di chiudere una porta dopo che HIV si è sistemato nella cellula, cercano di indirizzarlo fin dall’inizio verso un posto dal quale gli sarà più difficile uscire.
Anche qui, però, «più difficile» non significa «impossibile». Uno studio pubblicato su Nature Communications nel 2025 ha combinato i LEDGINs con ZL0580, una molecola che agisce su BRD4, una proteina cellulare coinvolta nella regolazione della trascrizione. I due interventi hanno prodotto un effetto additivo nel reprimere la trascrizione e rendere il provirus più resistente alla riattivazione. Ma gli stessi autori sottolineano un limite decisivo: né i LEDGINs né dCA, da soli, sono riusciti a ottenere una soppressione completa e duratura della trascrizione di HIV.[4]
Questo risultato ci riporta esattamente alla distinzione che abbiamo fatto prima. Rendere HIV molto più difficile da riattivare è un risultato; renderlo incapace di riattivarsi è un altro. Il secondo è il vero lock. Ed è quello che, finora, non abbiamo ancora dimostrato.
Silenziare HIV senza silenziare la cellula
Qui emerge uno dei problemi più difficili del block and lock. Per rendere stabilmente inattivo il provirus possiamo intervenire su meccanismi che HIV utilizza per trascrivere i propri geni; alcuni, però, appartengono alla cellula e servono anche a regolare i nostri geni. BRD4, LEDGF/p75 e altri fattori cellulari non esistono per aiutare HIV: il virus ha imparato a sfruttarli. Interferire con questi meccanismi abbastanza a lungo da ottenere un lock permanente significa quindi dover evitare che, insieme a HIV, vengano alterate funzioni cellulari importanti. La tossicità e gli effetti off-target, cioè prodotti su bersagli diversi da quello desiderato, sono infatti tra gli ostacoli che ancora impediscono la traduzione clinica di molti di questi approcci.
Da questo punto di vista Tat rappresenta un bersaglio particolarmente interessante. A differenza di BRD4 o LEDGF/p75, Tat è una proteina di HIV e non ha un equivalente cellulare. In teoria, quindi, bloccare specificamente l’interazione fra Tat e TAR permette di intervenire sulla trascrizione virale senza dover spegnere un normale meccanismo della cellula. È uno dei motivi per cui dCA ha avuto un ruolo così importante nello sviluppo concettuale del block and lock: negli esperimenti la sua specificità per il circuito Tat-TAR è stata effettivamente dimostrata, anche osservando l’assenza degli stessi effetti epigenetici quando quel circuito virale non era funzionante.
Ma avere un bersaglio selettivo non risolve il problema fondamentale. Il trattamento dovrebbe essere sufficientemente potente da raggiungere le cellule del reservoir nei diversi tessuti e sufficientemente duraturo da trasformare una repressione farmacologica in uno stato che continui dopo che il farmaco è stato tolto. Altrimenti avremmo costruito, sostanzialmente, un’altra terapia soppressiva: diversa dalla ART nel meccanismo, ma comunque dipendente dall’assunzione continuativa di un farmaco. Il lock acquista invece un significato radicalmente diverso soltanto se diventa autonomo dal trattamento. È proprio la repressione «durable, drug-independent» che la letteratura del 2026 indica come obiettivo ancora non raggiunto in modo soddisfacente.3
Se HIV non si esprime più, che cosa rimane?
È la domanda più affascinante del block and lock, ma per ora siamo davvero nel regno delle ipotesi. Se un provirus potesse essere reso completamente e permanentemente silenzioso, non produrrebbe RNA né proteine virali e potrebbe quindi cessare di contribuire direttamente alla stimolazione del sistema immunitario. Ma il provirus rimarrebbe nel DNA della cellula e verrebbe copiato quando quella cellula prolifera; soprattutto, non sappiamo se un silenziamento così profondo possa essere mantenuto in tutte le cellule del reservoir e nelle loro discendenti, nei diversi tessuti e per tutta la vita. Per questo oggi non possiamo sapere se un HIV biologicamente «muto» sarebbe davvero irrilevante per l’organismo. È una possibilità estremamente interessante, non ancora una condizione che la ricerca abbia dimostrato di poter ottenere.
Il block and lock è dunque una delle strategie più affascinanti della ricerca sulla cura di HIV, ma anche una delle più lontane dalla verifica clinica; forse è proprio per questo che mantiene il suo fascino. L’idea è radicale: se non possiamo ancora eliminare il provirus, proviamo a renderlo permanentemente incapace di esprimersi. Oggi sappiamo che possiamo spingere HIV verso un silenziamento più profondo; non sappiamo ancora se possiamo chiudere davvero la serratura e buttare via la chiave.
E anche se un giorno ci riuscissimo, resterebbe una domanda decisiva: come dimostrare che HIV non potrà più tornare?
HIV cure — la serie
- Il reservoir non è solo un nascondiglio
- Shock and kill: quando svegliare HIV non basta
- Possiamo potenziare il sistema immunitario contro HIV?
- Un vaccino per chi HIV ce l’ha già?
- E se invece lo lasciassimo dormire?
- Possiamo cancellare HIV dal DNA?
[1] Li C, Mori L, Valente ST. The Block-and-Lock Strategy for Human Immunodeficiency Virus Cure: Lessons Learned from Didehydro-Cortistatin A. J Infect Dis. 2021;223(Suppl 1):S46–S53. doi:10.1093/infdis/jiaa681.
[2] Kessing CF, Nixon CC, Li C, et al. In Vivo Suppression of HIV Rebound by Didehydro-Cortistatin A, a “Block-and-Lock” Strategy for HIV-1 Treatment. Cell Rep. 2017;21(3):600–611. doi:10.1016/j.celrep.2017.09.080.
[3] Tolomeo M, Cascio A. Block-and-Lock Approaches for HIV Cure: Mechanistic Insights, Challenges, and Emerging Role of CPSF6. Int J Mol Sci. 2026;27(8):3496. doi:10.3390/ijms27083496.
[4] Pellaers E, Janssens J, Wils L, et al. BRD4 modulator ZL0580 and LEDGINs additively block and lock HIV-1 transcription. Nat Commun. 2025;16:4226. doi:10.1038/s41467-025-59398-7.