Perché un vaccino terapeutico?
Quando si parla di vaccino contro HIV, la prima cosa che viene in mente è un vaccino capace di impedire l’infezione. È quello che cerchiamo da oltre quarant’anni e che ancora non abbiamo. Un vaccino terapeutico è una cosa diversa: viene somministrato a una persona che HIV ce l’ha già, con l’obiettivo di insegnare — o forse sarebbe meglio dire re-insegnare — al sistema immunitario a riconoscere e controllare il virus in maniera più efficace.
A questo punto, però, la domanda è inevitabile: perché dovremmo averne bisogno?
La terapia antiretrovirale è uno dei più grandi successi della medicina contemporanea. Una ART efficace può mantenere HIV non rilevabile per decenni, impedisce la progressione della malattia e, grazie a U=U, impedisce la trasmissione sessuale del virus. Le terapie sono diventate molto più semplici e tollerabili rispetto a quelle che molti di noi hanno conosciuto in passato; siamo passati da combinazioni di numerose compresse assunte più volte al giorno a una compressa quotidiana e poi ai farmaci long-acting. Lenacapavir ci ha portati addirittura alla durata di sei mesi.
Se possiamo controllare HIV così bene con i farmaci, dunque, perché cercare di farlo con un vaccino?
Perché controllare HIV con un farmaco e mettere l’organismo nelle condizioni di controllarlo autonomamente sono due obiettivi profondamente diversi. La ART, per quanto efficace, agisce finché continuiamo ad assumerla: impedisce al virus di replicarsi, ma non elimina il reservoir e non insegna al sistema immunitario a tenerlo sotto controllo quando il trattamento viene sospeso. Nella grande maggioranza delle persone, tolta la ART, HIV torna a replicarsi.
Un vaccino terapeutico prova a cambiare proprio questo rapporto. Non dovrebbe sostituire una compressa quotidiana con un’iniezione ogni sei mesi: se fosse soltanto questo, avremmo semplicemente inventato un’altra forma di terapia long-acting. L’ambizione è diversa. Si cerca di indurre una risposta immunitaria contro HIV sufficientemente forte, specifica e duratura da contribuire al controllo del virus anche quando l’intervento non è più presente nell’organismo. È quindi una delle strade attraverso le quali la ricerca tenta di arrivare a una remissione senza ART.
Ed è qui che questo articolo si collega direttamente al precedente. Con i bNAbs abbiamo preso anticorpi eccezionali e li abbiamo forniti già pronti al sistema immunitario. Con un vaccino terapeutico proviamo qualcosa di ancora diverso: convincere il sistema immunitario della persona a costruire e mantenere da sé una risposta migliore contro HIV.
Su questa storia devo fare anche un piccolo mea culpa. Nel 2014 Plus invitò Barbara Ensoli a Bologna a presentare il suo lavoro sul vaccino Tat e io stesso seguii quella ricerca con parecchio scetticismo. Non eravamo gli unici. Intorno al vaccino italiano si era sviluppata una discussione spesso durissima, alimentata anche, a mio avviso, da una comunicazione pubblica talvolta troppo enfatica rispetto allo stadio reale della ricerca. A leggere certe interviste sembrava quasi che il vaccino fosse dietro l’angolo; oggi, dopo aver visto quante difficoltà incontra ogni tentativo di controllare il reservoir e il rebound di HIV, sappiamo quanto fosse prematuro.
Ma proprio per questo vale la pena tornare sui dati anziché sulle polemiche. Il vaccino Tat non è diventato la cura di HIV e non è mai arrivato alla fase III; tuttavia gli studi di fase II non furono semplicemente un fallimento. Mostrarono che il vaccino era capace di indurre una risposta anti-Tat e produssero alcuni segnali interessanti sulla ricostituzione immunitaria. I follow-up successivi hanno aggiunto un dato ancora più curioso: nelle persone vaccinate è stata osservata nel tempo una progressiva diminuzione del DNA provirale di HIV nei CD4, arrivata nello studio sudafricano a una riduzione media superiore al 90% intorno all’undicesimo anno. E tutto questo senza ulteriori dosi di vaccino.[1]
È un dato che merita attenzione, ma anche di essere spiegato bene. Misurare il DNA totale di HIV non equivale a misurare con precisione il reservoir capace di produrre nuovo virus: una parte considerevole dei provirus rilevati è difettiva. Soprattutto, quelle persone continuavano ad assumere la ART e non è stata effettuata un’interruzione analitica della terapia per verificare se il sistema immunitario fosse diventato capace di controllare HIV da solo. Quindi il risultato ci dice che è successo qualcosa di biologicamente interessante e molto duraturo; non ci dice che il vaccino Tat abbia prodotto una remissione, né tantomeno una cura.
Che cosa dovrebbe insegnare al sistema immunitario?
Il problema, naturalmente, è che il sistema immunitario di una persona con HIV conosce già HIV. Ha prodotto anticorpi, ha sviluppato linfociti T specifici e ha combattuto contro il virus fin dall’inizio dell’infezione. Se tutto questo fosse sufficiente, non avremmo bisogno né della ART né di un vaccino terapeutico.
Il punto, quindi, non è semplicemente provocare una risposta immunitaria, ma produrne una migliore. Una delle strade più studiate cerca di ottenere linfociti T CD8+ capaci di riconoscere con grande efficacia le cellule infettate e di eliminarle; possibilmente cellule numerose, funzionali, capaci di proliferare rapidamente quando incontrano HIV e di persistere nel tempo. E, come abbiamo visto nell’articolo precedente, devono anche riuscire a raggiungere i tessuti nei quali si trovano le cellule infette.[2]
Poi c’è il solito problema: HIV cambia. Se il vaccino insegna ai linfociti T a riconoscere una parte del virus che può mutare senza pagare un prezzo troppo alto, la pressione immunitaria può finire per selezionare varianti che quella risposta non riconosce più. È un’altra forma di escape virale, non molto diversa nel principio da quella che abbiamo incontrato parlando dei bNAbs.
Per questo alcune strategie vaccinali cercano di dirigere la risposta verso regioni di HIV molto conservate: parti delle proteine virali che cambiano meno perché svolgono funzioni importanti e alcune mutazioni potrebbero compromettere la capacità del virus di replicarsi. L’idea è interessante: invece di inseguire HIV proprio dove è più bravo a cambiare, proviamo a colpirlo dove ha meno libertà di farlo.[3]
Ma neppure questo basta a descrivere il vaccino terapeutico ideale. Non conta soltanto quanti linfociti specifici contro HIV riusciamo a produrre; conta quali linfociti produciamo, quanto sono funzionali, quanto a lungo persistono, quanto rapidamente riescono a espandersi quando il virus ricompare e dove riescono ad arrivare nell’organismo. È uno dei motivi per cui, dopo molti anni di ricerca, non abbiamo ancora un vaccino terapeutico capace da solo di garantire un controllo affidabile di HIV senza ART.[4]
E se un vaccino da solo non bastasse?
Forse una delle lezioni più interessanti arrivate dalla ricerca sui vaccini terapeutici è proprio questa: non è detto che dobbiamo chiedere al vaccino di fare tutto da solo. HIV pone contemporaneamente diversi ostacoli. C’è un reservoir che la ART non elimina; le risposte immunitarie possono essere insufficienti o andare incontro a exhaustion; il virus può sfuggire attraverso le mutazioni. Un vaccino può migliorare la capacità del sistema immunitario di riconoscere HIV, ma potrebbe aver bisogno di altri interventi che lo aiutino a creare le condizioni nelle quali quella risposta possa funzionare davvero: per esempio neutralizzando il virus che torna a replicarsi, oppure modificando segnali immunitari che limitano l’efficacia della risposta.
È precisamente la logica di uno studio proof-of-concept pubblicato su Nature, condotto su appena dieci persone con HIV in ART. I ricercatori hanno messo insieme interventi diversi: prima un vaccino terapeutico progettato per indirizzare la risposta immunitaria contro regioni conservate della proteina Gag; poi due bNAbs, 10-1074 e VRC07-523LS; infine lefitolimod, un immunostimolatore che agisce sul recettore TLR9 e che è stato studiato anche per la sua capacità di influire sulla latenza di HIV. I bNAbs sono stati nuovamente somministrati immediatamente prima della ATI.
Ed è qui che il risultato diventa interessante. Dopo l’interruzione della ART, 7 dei 10 partecipanti hanno mostrato una qualche forma di controllo post-intervento: in alcuni HIV è tornato a replicarsi ma si è successivamente stabilizzato su livelli relativamente bassi, mentre un partecipante ha mantenuto un controllo aviremico. Inoltre, una forte espansione dei linfociti T CD8+ attivati quando il virus ricompariva era associata a un successivo set point virale più basso. Il controllo osservato non risultava spiegato semplicemente dalla quantità residua di bNAbs presente nel sangue.
Naturalmente dieci persone sono pochissime e, soprattutto, questo studio non permette di stabilire quale componente della combinazione abbia prodotto quale effetto. Non possiamo dire che sia stato il vaccino, i bNAbs, lefitolimod o l’interazione fra questi interventi a determinare il controllo osservato. È un proof-of-concept, non la dimostrazione di una nuova strategia di cura. Ma proprio per questo è biologicamente interessante: suggerisce che invece di cercare un singolo intervento capace di risolvere da solo tutti i problemi posti da HIV, potrebbe essere più efficace far lavorare insieme strumenti diversi contro differenti meccanismi della persistenza virale.[5]
Dal proof-of-concept alla fase II
Il risultato dello studio pubblicato su Nature lascia però aperta una domanda enorme. Se mettiamo insieme un vaccino terapeutico, due bNAbs e un immunostimolatore e osserviamo un migliore controllo di HIV, come facciamo a capire quale intervento abbia fatto che cosa? E soprattutto: il vaccino ha davvero modificato la risposta immunitaria in modo sufficientemente duraturo da continuare a contribuire al controllo del virus quando gli altri interventi non sono più attivi?
È proprio una delle domande alle quali cerca di rispondere AbVax, uno studio randomizzato di fase II iniziato nel 2025 e ancora in corso. Il punto di partenza è particolarmente interessante: alcuni studi hanno suggerito che i bNAbs, oltre a neutralizzare HIV direttamente, potrebbero lasciare dietro di sé una risposta immunitaria endogena più efficace, quello che viene chiamato vaccinal effect. Il fenomeno, però, non è stato osservato in modo costante e non sappiamo ancora quanto sia biologicamente rilevante.
AbVax prova quindi a capire se questo effetto possa essere rafforzato aggiungendo vaccini terapeutici e, in due dei tre gruppi, una breve esposizione controllata al virus ottenuta interrompendo temporaneamente la ART. Quarantotto partecipanti vengono distribuiti fra tre strategie differenti: bNAbs dopo una breve viremia indotta; vaccini terapeutici seguiti dai bNAbs; oppure la combinazione di viremia indotta, vaccinazione e bNAbs. Tutti arrivano poi a una ATI, durante la quale i ricercatori misureranno sia la risposta dei linfociti T sia la capacità di controllare HIV senza ART.
C’è un elemento di AbVax che merita qualche riga in più, perché è scientificamente audace e richiede anche una disponibilità non banale da parte delle persone che partecipano allo studio. La TIIV (treatment interruption induced viraemia) non è la ATI che arriverà alla fine per verificare il risultato. È una breve interruzione della ART effettuata prima degli altri interventi in due dei tre gruppi, con l’obiettivo deliberato di lasciare che una piccola quantità di HIV torni nel sangue. L’ipotesi è che questa temporanea esposizione al virus possa fornire al sistema immunitario nuovi antigeni contro i quali reagire e contribuire così a rafforzare il successivo vaccinal effect. In altre parole, per qualche settimana HIV non viene soltanto lasciato riemergere per vedere che cosa succede: la sua stessa ricomparsa diventa parte della strategia sperimentale.
AbVax è ancora in corso e quindi non sappiamo se questa strategia funzionerà. Ma il disegno dello studio mostra bene dove sta andando una parte della ricerca sulla cura: non più chiedersi soltanto se un vaccino terapeutico funzioni oppure se funzionino i bNAbs, ma se interventi diversi possano cooperare per costruire una risposta immunitaria più forte e soprattutto più duratura.[6]
Allora, serve davvero un vaccino?
Forse sì, ma probabilmente non nel modo in cui siamo abituati a pensare ai vaccini. Il vaccino terapeutico contro HIV potrebbe non essere la soluzione che, da sola, sostituisce la ART. Potrebbe essere invece uno degli strumenti necessari per costruire qualcosa che oggi il sistema immunitario della maggior parte delle persone con HIV non possiede: una risposta capace di riconoscere rapidamente il virus quando ricompare, colpire le cellule infette e continuare a farlo nel tempo.
È anche per questo che vaccini terapeutici e bNAbs non sembrano più due strade necessariamente separate. Gli anticorpi possono esercitare immediatamente una pressione sul virus; il vaccino può cercare di costruire una risposta endogena più efficace; altri interventi possono modificare l’ambiente immunitario nel quale quella risposta deve agire. Lo studio pubblicato su Nature e il disegno di AbVax non dimostrano ancora che questa combinazione porterà alla remissione, ma mostrano con una certa chiarezza la domanda che oggi la ricerca sta cercando di affrontare: non quale sia l’arma capace da sola di sconfiggere HIV, ma quali strumenti debbano lavorare insieme perché l’organismo riesca finalmente a controllarlo.
Fin qui abbiamo cercato di svegliare HIV e di rendere il sistema immunitario più capace di combatterlo. Ma esiste anche una strategia che parte dall’idea esattamente opposta: se non riusciamo a eliminare tutto il virus, possiamo costringerlo a rimanere così profondamente silenzioso da non produrre più ciò che permette a HIV di replicarsi — e al sistema immunitario di accorgersi della sua presenza?
È la logica del block and lock.
HIV cure — la serie
- Il reservoir non è solo un nascondiglio
- Shock and kill: quando svegliare HIV non basta
- Possiamo potenziare il sistema immunitario contro HIV?
- Un vaccino per chi HIV ce l’ha già?
- E se invece lo lasciassimo dormire?
- Possiamo cancellare HIV dal DNA?
[1] Picconi O, Sgadari C, Tripiciano A, et al. Therapeutic HIV-1 Tat vaccination promotes durable immune reconstitution and reservoir reduction in ART-treated adults with clade C infection: a 12-year follow-up study. Front Immunol. 2026;17:1769223. doi:10.3389/fimmu.2026.1769223.
[2] Collins DR, Gaiha GD, Walker BD. CD8+ T cells in HIV control, cure and prevention. Nat Rev Immunol. 2020;20(8):471–482. doi:10.1038/s41577-020-0274-9.
[3] Letourneau S, Im EJ, Mashishi T, et al. Design and pre-clinical evaluation of a universal HIV-1 vaccine. PLoS One. 2007;2(10):e984. doi:10.1371/journal.pone.0000984.
[4] Papadopoulos AO, Moodley M, Mendoza CA, Ndhlovu ZM. CD8+ T Cell Immunity in HIV Cure and Prevention: Linking Stemness, Spatial Niches, and Emerging Therapeutic Strategies. Annu Rev Immunol. 2026;44:95–120. doi:10.1146/annurev-immunol-082724-125809
[5] Peluso MJ, Sandel DA, Deitchman AN, et al. Correlates of HIV-1 control after combination immunotherapy. Nature. 2026;650:187–195. doi:10.1038/s41586-025-09929-5.
[6] University of Oxford. AbVax: Combination Vaccination and Broadly Neutralising Antibody Therapy in HIV to Induce a Protective T-cell “Vaccinal Effect” – a Randomised Phase II Clinical Trial. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT07054931.